综述：一项关于单核苷酸多态性对胰腺腺癌风险影响的回顾性病例对照研究

《Formosan Journal of Surgery》：A retrospective case-control study on the impact of single-nucleotide polymorphisms on pancreatic adenocarcinoma risk

　　LAST为局部麻醉药系统性毒性，发生率约1-3/1000次高风险操作，症状从轻微神经异常至心血管崩溃，需立即停药、支持治疗及静脉脂质乳剂。预防包括精准剂量计算、分次注射、超声引导及团队培训，机制涉及离子通道抑制和线粒体功能障碍，尤其与布比卡因相关。近年进展包括优化脂质疗法、增强监测技术及模拟教育提升意识。

　　局部麻醉药系统毒性（Local Anesthetic Systemic Toxicity, LAST）是一种罕见但可能危及生命的并发症，其主要特征是局部麻醉药在血液中的浓度升高，进而影响中枢神经系统（CNS）和心血管系统。尽管LAST的发生率相对较低，约为每1000次高风险手术中出现1至3例，但由于其潜在的致命性，仍需高度重视。LAST的表现形式多样，从轻微的神经症状到严重的心血管崩溃，且近一半的病例呈现非典型症状，这增加了其诊断的难度。因此，理解LAST的病理生理机制、掌握有效的预防策略和及时的处理措施对于改善患者预后至关重要。

LAST的发生通常与局部麻醉药的不当使用有关，尤其是在某些特定情况下。例如，当麻醉药意外进入血管内时，其吸收速度加快，导致血浆浓度迅速上升。这种情形可能出现在多种临床场景中，包括区域麻醉、局部浸润麻醉以及镇痛治疗等。此外，某些患者群体由于生理或病理因素，更容易发生LAST。例如，婴儿和儿童由于其较低的缓冲能力及未成熟的代谢系统，对局部麻醉药的耐受性较差；老年人则因心脏储备减少和血浆蛋白结合能力下降，更容易受到局部麻醉药的影响。孕妇由于心输出量增加、血浆蛋白结合能力降低，也会增加LAST的风险，且其临床表现可能更偏向于心血管症状，而非典型的神经症状。

局部麻醉药的毒性机制主要涉及其对神经细胞和心肌细胞的直接作用。它们通过阻断电压门控钠通道，抑制神经冲动的传导，从而产生局部麻醉效果。然而，当这些药物进入血液循环时，其对钠通道的持续阻断会导致中枢神经系统的异常兴奋，随后出现抑制，最终引发抽搐或昏迷。与此同时，局部麻醉药还会干扰心肌细胞的电生理活动，尤其是对心脏的钾和钙通道产生影响，从而影响心肌的自动节律性和收缩力。以布比卡因为例，其对心肌钠通道的高亲和力和缓慢解离特性，使其在达到治疗剂量时就可能引发严重的心律失常，如尖端扭转型室性心动过速或心室颤动。

除了直接的电生理影响，局部麻醉药还可能通过干扰线粒体功能，进一步加剧其毒性。线粒体是细胞的能量工厂，负责产生ATP以维持正常的细胞活动。当局部麻醉药进入线粒体时，它们可能干扰氧化磷酸化过程，导致能量供应不足。此外，局部麻醉药还能抑制脂肪酸的氧化，使得心脏在应激状态下缺乏主要的能量来源。这些代谢紊乱使得心肌细胞更加脆弱，难以承受局部麻醉药对收缩力的直接抑制作用。

在临床表现方面，LAST通常呈现为一个逐渐发展的过程。最初，患者可能会出现一些轻微的神经症状，如口周麻木、舌部刺痛、金属味和耳鸣。随着血浆浓度的升高，患者可能出现焦虑、意识模糊、头晕甚至视觉或听觉异常。随后，进入兴奋期，表现为肌肉抽搐、震颤，甚至全身性强直阵挛性癫痫发作。如果药物继续积累，或患者处于麻醉状态，这些兴奋症状可能被掩盖，从而直接进入抑制期，表现为意识丧失、呼吸停止和昏迷。在某些情况下，尤其是布比卡因中毒时，患者可能跳过兴奋期，直接出现意识丧失和呼吸抑制，这使得临床识别更为困难。

心血管表现通常在神经症状之后出现，但有时也可能成为首发症状。在初始阶段，患者可能因局部麻醉药刺激自主神经系统而出现心动过速和高血压，但这些症状通常短暂。随着药物浓度的持续升高，患者的心脏功能逐渐受损，表现为血压下降、心率减慢、传导阻滞和心律失常。严重的病例可能进展为心室颤动或心脏骤停。值得注意的是，LAST引发的心律失常往往对常规的心肺复苏（CPR）措施不敏感，因此需要特别关注并采取针对性的干预。

在诊断方面，LAST的识别主要依赖于临床判断。由于缺乏即时的实验室检测手段，临床医生必须迅速识别患者在局部麻醉过程中出现的异常症状。例如，如果患者在麻醉或镇静状态下出现癫痫发作、血压剧烈波动或心律失常，应高度怀疑LAST。此外，床旁超声检查可以作为辅助诊断工具，帮助区分LAST与其他急症，如高脊髓阻滞或过敏反应。通过观察心脏的收缩功能，可以判断是否存在因局部麻醉药引起的异常抑制。

监测在LAST的预防和管理中具有重要作用。所有接受区域麻醉或大剂量局部麻醉药浸润的患者都应进行基本的生命体征监测，包括心电图（ECG）、血压和血氧饱和度。在使用镇静剂或全身麻醉的情况下，监测应持续到患者清醒并能够参与检查为止。此外，呼气末二氧化碳（EtCO?）监测在某些情况下尤为重要，因为它可以早期发现癫痫发作，尤其是在患者尚未表现出明显的运动症状时。在进行局部麻醉药注射时，保持与清醒患者的沟通，及时发现耳鸣、头晕等早期症状，有助于迅速停止注射并采取相应措施。

治疗LAST的关键在于快速、协调的干预。首先，必须立即停止局部麻醉药的使用，防止进一步吸收。然后，迅速呼叫急救团队，并根据患者情况提供基本的生命支持，包括保持气道通畅、提供高浓度氧气以及必要时进行气管插管。在癫痫发作的情况下，应使用苯二氮?类药物（如咪达唑仑或劳拉西泮）进行控制，避免使用高剂量丙泊酚，因为其本身具有心脏抑制作用。此外，立即开始静脉注射脂质乳剂（ILE）是治疗LAST的核心措施。研究表明，脂质乳剂可以显著改善严重LAST患者的预后，其作用机制可能涉及“脂质沉降”效应，即通过增加血管中的脂质相，将脂溶性药物从靶器官中“转移”出来。在某些情况下，脂质乳剂还可以促进心肌细胞对脂肪酸的摄取，恢复其能量供应，从而缓解毒性作用。

对于心律失常或心脏骤停的患者，心肺复苏（CPR）应按照标准的高级心血管生命支持（ACLS）方案进行，但需根据LAST的特点进行调整。例如，在使用肾上腺素时，应采用较小的剂量并根据效果进行调整，而不是常规的1毫克大剂量。此外，胺碘酮被推荐作为首选的抗心律失常药物，而利多卡因、普鲁卡因胺和钙通道阻滞剂则不适用于LAST的治疗。在某些情况下，可能需要考虑使用体外循环支持（如ECMO）来维持患者的生命体征，尤其是在常规治疗无效的情况下。

预防LAST是更为关键的策略。首先，应使用最低有效剂量的局部麻醉药，并根据患者的体重和生理状况进行精确计算。其次，采用分次注射的方法，每次注射3至5毫升，间隔15至30秒，以减少一次性大量药物进入血液循环的风险。在注射前，应常规回抽，以确认是否进入血管。对于某些高风险的区域麻醉（如硬膜外麻醉或神经阻滞），可使用含肾上腺素的测试剂量，以检测血管内注射的可能性。此外，使用超声引导进行区域麻醉已被证明能显著降低LAST的发生率，因为它可以提高注射的准确性，减少误入血管的风险。在注射过程中，应保持与患者的沟通，一旦出现不适，应立即停止注射。最后，确保团队在进行高剂量区域麻醉时，已准备好脂质乳剂和急救设备，以应对可能发生的毒性反应。

近年来，LAST的管理在多个方面取得了进展。首先，脂质乳剂的使用策略得到了优化，包括更精确的给药方案和不同的脂质类型。其次，先进的监测技术被引入，如经过处理的脑电图（EEG）和实验性的生物传感器，能够更早地发现局部麻醉药的毒性作用。此外，LAST的发生率和风险分层研究也提供了新的见解，特别是在超声广泛应用后，区域麻醉相关的LAST发生率有所下降，但非手术场所的局部浸润麻醉仍然存在较高的风险。模拟训练和教育在LAST的管理中也发挥了重要作用，多项研究表明，通过模拟演练可以显著提高医护人员对LAST的识别和处理能力。最后，最新的指南强调，在LAST引发的心脏骤停情况下，应延长心肺复苏的时间，因为脂质乳剂可能需要更长时间才能发挥作用，从而带来更好的恢复效果。

总体而言，LAST的管理在2020年至2025年间经历了逐步的改进，但其核心原则仍未改变。提高所有使用局部麻醉药的医护人员对LAST的认识和应对能力，是改善患者预后的关键。通过综合应用预防措施、及时识别症状以及迅速采取治疗手段，可以有效降低LAST的发生率和死亡率。同时，随着研究的深入，未来可能会出现更有效的药物或技术，以进一步提高LAST的治疗效果。