综述：微小RNA（microRNAs）对卵巢癌翻译后修饰及治疗调控的影响

《Journal of Current Oncological Trends》：The Impact of MicroRNAs on Posttranslational Modifications and Therapeutic Regulations in Ovarian Cancer

　　卵巢癌中microRNAs通过表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰）影响肿瘤进展与化疗敏感性，既作为促癌（如miR-590-3p、miR-934）和抑癌分子（如miR-506-3p、miR-34a），又通过外泌体介导细胞间通讯促进耐药。其作为生物标志物（miR-21、miR-34a）和治疗靶点（纳米递送系统、靶向沉默miR-21）的应用潜力显著。

　　卵巢癌是全球女性中最为致命的妇科恶性肿瘤之一，其高死亡率主要归因于不良的预后、缺乏明显的早期症状、晚期才被诊断以及获得性化疗耐药等特征。近年来，微小RNA（microRNA，简称miRNA）因其在调控基因表达方面的独特作用，成为研究卵巢癌生物学行为的重要方向。miRNA是一种非编码的小分子RNA，长度通常在19至24个核苷酸之间，其通过与互补的信使RNA（mRNA）结合，调控其翻译过程，从而影响基因表达。这种调控机制在肿瘤发生和发展过程中扮演了关键角色，特别是在调控细胞周期、促进细胞凋亡以及影响癌细胞的侵袭和转移能力方面。

在卵巢癌的发病机制中，miRNA的异常表达模式已被广泛研究。一些miRNA在卵巢癌组织中表现出高表达，如let-7f、miRNA-182、miRNA-210、miRNA-200c、miRNA-222、miRNA-23a等，而另一些如miRNA-145和miRNA-214则呈现出低表达状态。这些miRNA的表达变化与卵巢癌的进展密切相关，部分miRNA被证实具有抑制肿瘤的作用，而另一些则促进肿瘤的发展。例如，miR-506-3p的异常高表达可导致细胞周期停滞于G0/G1期，并诱导癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长。而miR-127-3p则通过抑制Bcl2相关抗凋亡基因5（BAG5）的表达，降低癌细胞的增殖能力，并增强其对某些化疗药物如bufalin的敏感性。

另一方面，miRNA在促进卵巢癌进展方面也起着重要作用。例如，miR-590-3p的高表达可通过影响FOXA2/VCAN通路，促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，miR-21-3p与神经导航蛋白3（NNAV3）的相互作用，可增强铂类药物的耐药性。这些miRNA的表达模式不仅揭示了它们在肿瘤发生中的复杂调控机制，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

miRNA的作用不仅限于调控基因表达，还与长链非编码RNA（lncRNA）之间存在复杂的相互作用。lncRNA在卵巢癌细胞中也表现出异常表达，与肿瘤的生长、侵袭、转移以及药物耐受性密切相关。例如，lncRNA maternally expressed gene 3（MEG3）可通过“海绵”效应，结合miR-30e-3p，从而抑制其对laminin alpha 4（LAMα4）的调控，降低肿瘤的进展。同样，lncRNA X-inactive-specific transcript（XIST）通过结合miR-214-3p，能够发挥抗肿瘤作用。然而，某些lncRNA如LINC00963则可能通过抑制miR-378g的表达，使CHI3L1基因得以过度表达，进而促进肿瘤的进展。这些miRNA与lncRNA之间的交互作用，不仅有助于理解卵巢癌的分子机制，也为未来治疗策略的探索提供了新的思路。

在表观遗传学层面，miRNA也参与调控DNA甲基化和组蛋白修饰等关键过程。DNA甲基化是表观遗传调控的重要方式之一，其通过在DNA的CpG岛区域添加甲基基团，影响基因的表达水平。研究表明，某些miRNA的启动子区域发生甲基化，导致其表达水平降低，进而削弱其对肿瘤抑制的作用。例如，miR-34a的启动子区域甲基化与卵巢癌细胞的耐药性相关，而p53蛋白的突变进一步加剧了这一过程。此外，miRNA还通过调控组蛋白的乙酰化和去乙酰化，影响基因的转录活性。例如，miR-100、miR-145、miR-26a、miR-21、miR-93和miR-140等miRNA被发现可以调控组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰转移酶（HDACs），从而影响癌细胞的表观遗传状态。

miRNA在药物耐受性方面的作用尤为突出。它们既可以促进癌细胞对化疗药物的耐受性，也可以增强其对药物的敏感性。例如，miR-214通过抑制PTEN（一种肿瘤抑制基因）的表达，促进了铂类药物的耐受性。而miR-1271则通过靶向EMT相关基因，如E-cadherin、α-smooth muscle actin（α-SMA）和N-cadherin，显著增强了癌细胞对cisplatin的敏感性。miR-634则通过抑制extracellular signal-regulated kinase 2（ERK2）和生长因子受体结合蛋白2（GRB2）等关键信号通路的成分，使卵巢癌细胞对carboplatin和doxorubicin表现出更高的敏感性。这些发现表明，miRNA在调节药物敏感性方面具有重要的临床意义，为开发新的靶向治疗策略提供了理论依据。

此外，miRNA还通过外泌体（exosome）的形式参与肿瘤细胞间的通讯，从而影响肿瘤微环境。外泌体是一种由细胞分泌的纳米级囊泡，携带多种生物分子，包括miRNA，能够通过与靶细胞的相互作用，调控其生物学行为。例如，外泌体miR-205可通过调控PTEN-AKT通路，促进卵巢癌细胞的增殖和侵袭能力。而在某些情况下，外泌体miRNA的表达模式也可能影响癌细胞对药物的敏感性。例如，外泌体miR-7可抑制表皮生长因子受体（EGFR）/AKT/ERK1/2通路，从而减少卵巢癌细胞的增殖和转移能力。这种外泌体介导的miRNA传递机制，为卵巢癌的治疗和诊断提供了新的视角。

在临床应用方面，miRNA已被广泛研究作为诊断和预后标志物。由于miRNA在体液中具有较高的稳定性，它们成为一种非侵入性的生物标志物。例如，miRNA-21、miRNA-200a、miRNA-205、miRNA-200b、miRNA-203和miRNA-200c等miRNA在卵巢癌患者的血清和血浆中表现出显著的高表达，与疾病的分期、分级以及患者的生存率密切相关。同时，miRNA-145和miRNA-26a等miRNA的低表达也被发现与卵巢癌的不良预后有关。这些miRNA的表达模式不仅有助于疾病的早期检测，也为个体化治疗提供了可能。

在治疗策略方面，miRNA被探索为一种新型的靶向治疗手段。例如，通过合成miRNA的过表达或抑制其表达，可以调控关键的细胞信号通路，从而影响癌细胞的生长和存活。在一些研究中，miRNA被用于调节DNA甲基化状态，例如，通过转染包含miRNA的结构，如miR-29b，可以降低DNA甲基转移酶（DNMTs）的表达，进而诱导PTEN基因的低甲基化，恢复其抑制肿瘤的能力。此外，外泌体介导的miRNA传递也被视为一种潜在的治疗方式，如通过将miR-199a-3p封装在特定的外泌体中，可以显著抑制卵巢癌细胞的增殖和侵袭能力。这种基于外泌体的miRNA递送系统，能够提高治疗的靶向性和有效性，同时减少对正常细胞的毒性。

在临床研究中，miRNA的表达水平也被用于评估患者的治疗反应和预后情况。例如，miR-34a的表达水平在早期卵巢癌患者中较高，而在晚期患者中则显著降低，这可能与疾病的进展和复发风险相关。同样，miR-221的高表达与卵巢癌患者的不良预后相关，提示其在疾病监测中的潜在价值。这些发现表明，miRNA不仅在理解卵巢癌的分子机制方面具有重要意义，也在临床诊断和治疗中展现出广阔的应用前景。

随着研究的深入，miRNA在卵巢癌中的作用机制逐渐被揭示，为开发新的治疗策略提供了理论支持。然而，miRNA作为治疗靶点仍面临诸多挑战，如其在体内的稳定性、靶向性以及如何避免被核酸酶降解等。此外，不同地区和不同人群的miRNA表达模式可能存在差异，因此需要建立统一的分析平台，以确保研究结果的可重复性和临床适用性。同时，miRNA的表达还受到多种因素的影响，包括肿瘤的分期、分级、类型以及药物耐受性等，因此需要更深入的研究来明确其在不同病理条件下的具体作用。

综上所述，miRNA在卵巢癌的发生、发展、诊断和治疗中扮演着多重角色。它们不仅能够调控关键的基因表达，还参与表观遗传调控、药物耐受性以及肿瘤微环境的构建。随着技术的进步和研究的深入，miRNA有望成为卵巢癌治疗领域的重要工具，为患者提供更加精准和个性化的治疗方案。然而，要实现这一目标，仍需进一步研究miRNA的表达机制、功能调控以及在临床中的应用潜力。未来的研究应聚焦于建立标准化的分析平台，探索miRNA与其他非编码RNA的交互作用，以及开发高效的miRNA递送系统，以提高其在治疗中的实际应用价值。