综述：实体瘤中的致癌性KRAS：功能性信号传导

《Journal of Current Oncological Trends》：The Oncogenic KRAS in Solid Cancer: Functional Signaling

　　KRAS基因通过调控MAPK和PI3K/AKT信号通路影响细胞增殖与存活，其G12、G13和Q61突变导致蛋白构象异常而持续激活，常见于肺癌、结直肠癌等癌症，且与治疗耐药相关。近年靶向G12C突变的新型抑制剂如sotorasib和adagrasib已进入临床应用，但其他突变类型仍面临治疗难题，需开发联合疗法和新型靶向策略。

　　KRAS，即Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，是一种在细胞信号传导中起关键作用的基因。它编码一种小GTP酶蛋白，这种蛋白能够将细胞外的信号传递到细胞核，从而调控细胞的分裂、分化和生存。在正常情况下，KRAS蛋白处于非活性状态，结合的是GDP（鸟苷二磷酸），当细胞接收到特定的信号刺激时，KRAS会经历构象变化，结合GTP（鸟苷三磷酸），从而进入活性状态。这一机制使得KRAS成为细胞内信号传导网络的重要组成部分，尤其在调控细胞生长和生存方面具有重要作用。

然而，KRAS基因的突变，尤其是发生在密码子12、13和61处的激活突变，会导致KRAS蛋白无法正常在活性和非活性状态之间切换。这种持续激活的状态会引发一系列病理变化，如细胞无限制增殖、对凋亡的抵抗以及对治疗的不敏感，从而推动癌症的发生和发展。KRAS突变在多种恶性肿瘤中广泛存在，包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等，这些突变使KRAS成为癌症治疗中的一个关键靶点。

近年来，针对KRAS的靶向治疗取得了重大进展，尤其是在KRAS G12C突变的治疗方面。这一突变导致KRAS蛋白在结合GTP后无法有效将其水解为GDP，从而维持其活性状态。基于这一机制，科学家们开发了如sotorasib（AMG510）和adagrasib（MRTX849）等特异性抑制剂，这些药物能够通过共价结合突变的半胱氨酸残基，将KRAS蛋白锁定在非活性状态。临床试验的结果显示，这些药物在某些癌症类型中表现出良好的疗效，例如非小细胞肺癌，其中KRAS G12C突变较为常见。sotorasib在2021年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，而adagrasib则在2022年获得了加速批准。

尽管KRAS G12C突变的靶向治疗取得了突破，但其他类型的KRAS突变（如G12D、G13D和Q61H）仍然缺乏有效的治疗手段。这促使研究人员探索更广泛的KRAS抑制剂，以及针对KRAS相关信号通路的联合治疗策略。例如，将KRAS G12C抑制剂与SHP2、MAPK、EGFR或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）联合使用，可能有助于提高治疗效果并克服耐药性问题。此外，一些新兴的治疗策略，如针对KRAS上游调控因子（如SOS1和SHP2）或下游效应因子（如MAPK和ERK）的药物，以及基于siRNA的疗法和个性化疫苗等，也在不断研究中。

KRAS的信号传导过程涉及多个关键的分子机制。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）被激活时，会引发一系列事件，最终导致KRAS的激活。例如，表皮生长因子（EGF）与EGFR结合后，会促使GRB2（生长因子受体结合蛋白2）和SOS（son of sevenless）等分子的相互作用，从而促进KRAS从GDP状态向GTP状态的转换。这一转换过程是KRAS激活的核心，其后会触发下游信号通路，如RAF-MAPK-ERK通路和PI3K-AKT-mTOR通路，这些通路在细胞增殖、分化、迁移和存活等过程中发挥重要作用。

在肺癌中，KRAS G12C突变的患者通常对免疫检查点抑制剂治疗反应不佳，而直接针对KRAS G12C的抑制剂为这类患者提供了新的治疗希望。在卵巢癌中，KRAS突变与较差的预后和对化疗的耐药性相关，而不同类型的KRAS突变可能影响癌症的发展和治疗反应。宫颈癌的分子特征也显示，KRAS突变可能与病毒（如人乳头瘤病毒HPV）感染有关，进一步强调了KRAS在癌症发生中的复杂作用。在结直肠癌中，KRAS突变与不良的临床结果和对EGFR靶向治疗的耐药性密切相关，尽管目前缺乏针对非G12C突变的广泛治疗方案，但研究仍在不断推进。

总体而言，KRAS作为癌症治疗的重要靶点，其突变与多种癌症的发生、发展及治疗抵抗密切相关。随着对KRAS结构和功能的深入研究，以及针对特定突变的靶向药物的开发，我们对KRAS在癌症生物学中的作用有了更全面的理解。这些进展不仅有助于提高癌症治疗的效果，也为患者提供了更多个性化的治疗选择。然而，KRAS仍然是一个极具挑战性的治疗目标，尤其是在面对不同类型的突变时，需要更多的研究和创新来克服当前的局限性。未来，随着分子生物学和药物开发技术的不断进步，针对KRAS的治疗策略有望变得更加精准和有效，从而改善癌症患者的预后和生存率。