嵌合抗原受体巨噬细胞疗法治疗胰腺癌的疗效及未来前景

《Journal of Orthopaedic Trauma》：Efficacy of chimeric antigen receptor macrophages therapy for pancreatic cancer and future prospects

　　胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，CAR-M细胞疗法通过靶向c-MET受体在体外和体内实验中显著抑制PDAC生长，联合化疗效果更佳，且腺病毒载体降低致癌风险，为PDAC治疗提供新方向。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后极差且全球发病率不断上升的癌症类型。^[1]即使在现代医学背景下，多学科治疗技术不断进步，PDAC患者的5年生存率仍低于10%。因此，迫切需要开发新的PDAC治疗方法。在近期癌症治疗的诸多进展中，免疫疗法尤为引人注目。郑等学者^[2]重点研究了嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法对实体瘤的诸多优势^[3]，并探讨了其在胰腺癌细胞中的作用。鉴于CAR-M疗法对胰腺癌细胞具有显著的治疗效果且不会对正常组织产生副作用，其未来的临床应用前景十分广阔。

近年来，免疫疗法已成为最常用的治疗方法之一。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种自体T细胞疗法，通过将患者自身的T细胞进行基因改造使其表达能够识别癌细胞的抗原，然后再将其回输到患者体内。该疗法已在美国的临床实践中得到应用，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于治疗血液系统恶性肿瘤。然而，尽管在血液系统恶性肿瘤患者中取得了良好疗效，但由于T细胞难以渗透到肿瘤微环境中、缺乏共刺激信号以及胰腺肿瘤内的强烈免疫抑制作用，CAR-T疗法对PDAC等实体瘤的疗效仍不理想^[3]。相比之下，CAR-M疗法可能有助于诱导肿瘤微环境的免疫激活效应，在实体瘤治疗领域备受关注^[4]。据我们所知，这是首次关于CAR-M细胞治疗PDAC的研究报告。此外，研究发现PDAC患者中c-MET表达水平升高与生存率下降相关，因此选择c-MET肝细胞生长因子受体（HGFR）作为构建CAR-M细胞的靶点。通过生物信息学分析，作者发现PDAC组织中的c-MET表达显著高于正常胰腺组织（P < .029）。高水平的c-MET表达与较高的碳水化合物抗原19-9（CA19-9）水平相关（P < .029），且PDAC患者中CA19-9水平显著升高（P < .029），同时总体生存期和无进展生存期也显著缩短（P < .001）。因此，针对c-MET的治疗方案可能具有显著价值。郑等学者^[2]使用慢病毒载体制备了CAR-M-c-MET THP1细胞，并进行了体外和体内实验。体外实验表明，CAR-M-c-MET THP1细胞对癌细胞的吞噬活性明显强于对照组THP1细胞。有趣的是，将CAR-M-c-MET THP1细胞与吉西他滨（GEM）、奥沙利铂（OX）、氟尿嘧啶（5-FU）或伊立替康（IRI）等化疗药物联合使用，可显著减少胰腺癌细胞数量（GEM, P < .05；OX, P < .001；5-FU, P < .01；IRI, P < .01），这表明现有化疗方案有进一步提升的空间。体内实验中，使用BxPC-3细胞在免疫缺陷小鼠体内建立了胰腺原位肿瘤模型，并进行了CAR-M细胞治疗，结果显著延长了小鼠的生存期。病理学检查也证实了治疗效果（通过苏木精-伊红（HE）和TUNEL染色观察到肿瘤坏死区域）。此外，主要器官（如肺、胃、肝、肠、肾和心肌）未出现不良反应。血液检测结果显示，CAR-M细胞治疗未对小鼠的重要器官功能产生显著影响，进一步证明了其安全性和可靠性。其他使用针对c-MET的抗体或抑制剂的临床试验也未报告严重副作用^{[5]。不过，由于CAR-M-c-MET THP1细胞含有慢病毒，这些积极结果尚不能直接应用于临床试验。郑等学者[2]还成功使用腺病毒载体构建了CAR-M-c-MET人单核细胞来源的巨噬细胞（hMDMs），结果显示CAR-M-c-MET-hMDMs在体内和体外均表现出良好的治疗效果，表明CAR-M疗法已具备进入PDAC临床试验的条件。}

然而，实体瘤对CAR-M疗法的防御机制仍需考虑。这些机制包括：实体瘤的基质屏障（由肿瘤相关纤维细胞组成）可能限制CAR-M细胞的浸润和分布；肿瘤微环境中的抗炎反应可能导致巨噬细胞的吞噬能力下降^{[6；此外，实体瘤的异质性也可能影响靶标的选择[7》。肿瘤微环境中的巨噬细胞可能被重新编程为促肿瘤生长的抗炎表型，从而降低CAR-M细胞的抗肿瘤效果[8》。尽管如此，仍需进一步研究来探讨这些问题。总体而言，这项研究为CAR-M疗法在PDAC治疗领域的应用奠定了新的基础。}

总之，CAR-M疗法在体外和体内实验中均显示出良好的效果，尤其是与化疗联合使用时效果更佳，体现了其在实际临床实践中的重要价值。鉴于腺病毒载体和CAR-M-c-MET-hMDMs研究的成功，相关研究可进一步推进到人体试验阶段，未来有望取得更多成果。

致谢

无。

作者贡献

YM和SS提出了研究思路并撰写了论文。

资金支持

无。

利益冲突

SS获得了Nihon Servier、Amino-Up公司和Boston Scientific的研究资助。Sohei Satoi是《胰腺病学杂志》（Journal of Pancreatology）的副主编，但其在该杂志的评审和论文接受决策过程中未涉及任何利益冲突。

参与者同意声明

无。

伦理审批

本编辑工作未涉及任何临床或动物实验，仅基于已发表的公开研究资料进行分析，因此无需机构审查委员会的批准。