综述：内侧隔区-海马-外侧隔区神经环路在空间记忆中的作用：连接健康功能与早期阿尔茨海默病及转化机遇

　　本综述系统探讨了内侧隔区（MS）-海马（HPC）-外侧隔区（LS）神经环路在空间记忆中的关键作用及其在早期阿尔茨海默病（AD）中的失调机制。文章整合了环路解剖学连接、振荡节律调控（如θ和γ振荡）和突触功能障碍（涉及NMDA受体、AMPA受体等）的多层次证据，并提出了针对该环路的神经调控技术（如深部脑刺激DBS）和分子干预（如谷氨酸受体调节剂）等新型治疗策略，为AD早期认知障碍的精准干预提供了重要理论依据和转化方向。

　　

引言：阿尔茨海默病中的空间记忆缺损与神经环路视角

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，全球患者人数已超过3500万，预计到2050年将增至1.5亿。目前药物治疗仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。空间记忆障碍是AD最早的临床症状之一，常表现为空间定向困难和导航能力下降，甚至先于语言和工作记忆缺陷出现。海马（HPC）及相关脑区（如内侧隔区MS和外侧隔区LS）的异常被认为是空间记忆缺损的核心基础。随着神经调控技术的发展，针对特定神经环路（如MS-HPC-LS环路）的干预策略成为AD治疗的新方向。

正常大脑中MS-HPC-LS环路的整合结构与功能组织

MS、HPC和LS通过拓扑组织化的投射相互连接，形成一个高度整合的神经环路。MS作为海马θ节律（4-12 Hz）的“起搏器”，通过GABA能、胆碱能（ChAT⁺）和谷氨酸能（Glu⁺）神经元调控下游脑区的节律同步性。其中，GABA能神经元（尤其是表达小清蛋白PV的亚型）通过抑制海马中间神经元促进θ和γ振荡同步；胆碱能神经元调节网络状态转换（如抑制尖波涟漪SWRs）；谷氨酸能神经元则参与运动中的节律稳定性维持。海马通过位置细胞活动和突触可塑性（如长时程增强LTP）编码空间信息，而LS作为海马的主要输出靶区，接收拓扑投射并转换空间信号为动机和行为输出。LS可分为背侧（dLS）、中间（iLS）和腹侧（vLS）亚区，分别负责空间-运动整合、情境评估和动机调节。此外，LS与MS之间存在反馈连接，可能形成闭合环路以动态调节空间记忆状态。

早期AD中MS-HPC-LS环路的功能失调

在AD早期（如3xTg-AD和5xFAD小鼠模型中），MS-HPC环路的GABA能投射显著减少，导致海马θ节律功率降低和同步性破坏。Aβ和tau蛋白聚集通过突触毒性损害胆碱能传递，并引起GABA能神经元丢失（尤其PV⁺神经元）。这些变化在认知缺陷出现前即已发生，表明环路失调是AD的早期病理特征。此外，HPC-LS的功能连接在年轻AD小鼠（如J20模型）中已出现异常，表现为θ频率范围内的耦合减弱，这可能进一步加剧空间记忆编码和检索障碍。

AD中突触功能障碍介导环路损伤的机制

MS-HPC-LS环路的损伤主要源于突触水平的功能障碍。Aβ寡聚体通过促进NMDA受体（NMDAR）内吞和激活 extrasynaptic NMDAR 导致Ca²⁺超载和兴奋毒性；同时，Aβ上调缺乏GluA2亚基的钙渗透性AMPA受体（CP-AMPAR），破坏稳态可塑性。Tau蛋白则通过JAK2/STAT1通路下调NMDAR表达，并通过促进GluA2与PICK1蛋白相互作用诱导AMPA受体内存。此外，Aβ和tau还破坏代谢型谷氨酸受体（mGluR5）信号和 kainate受体（KAR）功能，最终导致LTP/LTD失衡和突触丢失。GABA能系统同样受损：GAD酶表达下调减少GABA合成，而GABA转运体功能异常导致突触外GABA积累，进一步加剧兴奋/抑制（E/I）失衡。神经炎症和氧化应激通过小胶质细胞激活、线粒体功能障碍和ROS产生协同促进环路退化。

MS-HPC-LS环路调控的临床转化机遇

神经调控技术如深部脑刺激（DBS）和经颅磁刺激（TMS）已显示出调节AD认知功能的潜力。例如，DBS作用于MS可恢复海马θ节律并改善空间记忆；TMS通过调节海马-皮质连接增强突触可塑性。分子靶向治疗方面，AMPA受体调节剂（如ampakines）、mGluR5拮抗剂和NMDAR部分激动剂（如D-环丝氨酸）正在探索中。然而，当前技术仍面临挑战：DBS靶点精度不足（尤其LS位置深且变异大）、TMS穿透深度有限、缺乏实时闭环调控的生物标志物。未来需开发深度特异性刺激工具和个体化治疗方案。

结论与展望

MS-HPC-LS环路是空间记忆的核心基础，其早期失调是AD认知缺陷的关键驱动因素。针对该环路的神经调控和分子干预（如联合DBS与谷氨酸受体调节剂）可能为AD治疗开辟新途径。未来研究需进一步解析环路中特异性神经元亚群的功能、开发跨物种可翻译的生物标志物，并优化精准调控策略，以实现早期干预和功能恢复。