人类SLC30A8基因完全缺失可改善葡萄糖代谢与β细胞功能

　　本刊推荐：研究人员针对SLC30A8（ZnT8）完全功能丧失对2型糖尿病风险的影响开展研究，通过对巴基斯坦基因组资源（PGR）队列进行大规模外显子组分析及OGTT召回实验，发现SLC30A8功能缺失性变异可显著降低糖尿病风险、提高胰岛素分泌并改善β细胞功能，且该保护效应呈基因剂量依赖性，为糖尿病治疗提供了新的安全有效的靶向策略。

　　

在当今全球糖尿病负担日益加重的背景下，2型糖尿病已成为影响数亿人健康的重大代谢性疾病。尽管现有治疗手段如生活方式干预和药物疗法取得了一定成效，但仍存在疗效不足、个体差异大及副作用显著等问题。近年来，遗传学研究为揭示糖尿病发病机制和发现新的治疗靶点提供了重要线索。其中，SLC30A8基因（编码锌转运蛋白ZnT8）作为2型糖尿病的重要易感基因，引起广泛关注。该基因在胰腺β细胞中高表达，参与胰岛素分泌颗粒中锌离子的转运，进而影响胰岛素的储存与释放。

以往研究显示，SLC30A8基因部分功能缺失可显著降低2型糖尿病发病风险，然而由于技术及样本限制，科学界一直未能确认该基因完全缺失在人类中的表现及其对代谢健康的全面影响。是否存在人类能够健康存活且完全缺失SLC30A8？如果存在，其代谢表型如何？是否完全抵御糖尿病？这些问题成为领域内亟待回答的关键科学问题。

在这一背景下，国际研究团队利用巴基斯坦基因组资源（PGR）这一具有高近亲婚配比例的大型人群队列，开展了针对SLC30A8功能缺失变异的系统研究。该研究成果近期发表在著名学术期刊《Diabetologia》，首次揭示了人类SLC30A8完全缺失个体的代谢特征，为未来糖尿病治疗策略的开发提供了重要理论和实验依据。

研究人员主要运用了几项关键技术方法：首先，基于PGR队列的14.5万人的外显子和全基因组测序数据，进行基因变异筛选和功能预测；其次，采用Sanger测序对召回个体进行基因型验证；通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估葡萄糖代谢和胰岛素分泌动态变化；利用体外细胞表达实验和蛋白质印迹技术验证变异对蛋白功能的影响；并应用多因子模型进行统计分析与表型关联研究。

一、SLC30A8是人类中最显著的2型糖尿病保护性基因

通过对外显子组数据进行基因负荷检验（gene burden test），研究发现SLC30A8的功能缺失（LoF）及有害错义变异与2型糖尿病风险降低显著相关（OR=0.63，p=5×10^–10）。在与英国生物样本库（UK Biobank）数据的荟萃分析中，SLC30A8的保护效应一致且显著，其作用幅度大于其他已知保护性基因如MAP3K15。

二、SLC30A8纯合缺失个体糖尿病风险显著降低

研究共鉴定出18例SLC30A8基因完全缺失个体（包括纯合子和复合杂合子），以及1024例杂合子。分析显示，这些个体的2型糖尿病风险显著降低，并呈现基因剂量依赖效应：杂合子风险降低37%（OR=0.62），而纯合子风险降低达66%（OR=0.34）。这些 knockout 个体多数为南亚人群中特有的 Gln174Ter 变异携带者，年龄介于43–75岁，多人有后代，表明SLC30A8完全缺失在人类中可以良好耐受。

三、SLC30A8功能缺失改善葡萄糖稳态和胰岛素分泌

对非空腹血糖、胰岛素等代谢指标的分析表明，SLC30A8 LoF变异携带者随机血糖显著降低（β= –0.22，p=4.1×10^–8），胰岛素水平升高（β=0.37，p=0.008）。在召回研究中进行的OGTT显示，LoF携带者在空腹及糖负荷后各时间点的血糖均较低，而胰岛素分泌在餐后早期（30分钟内）显著升高。

进一步计算葡萄糖刺激下的胰岛素分泌敏感指数显示，校正胰岛素反应（CIR30）和处置指数（DI）在LoF基因型个体中均显著提高，而胰岛素敏感指数（ISI）未发生显著变化。这表明SLC30A8缺失主要通过增强β细胞胰岛素分泌功能改善糖代谢，而非影响胰岛素敏感性。

四、常见保护性变异Arg325Trp表型与LoF相似但效应较弱

研究人员同时分析了常见变异Arg325Trp（rs13266634）的代谢效应。该变异同样与糖尿病风险降低相关，但保护幅度远低于LoF变异（OR=0.92）。在OGTT中，Arg325Trp携带者亦表现出血糖降低和胰岛素升高趋势，但变化幅度小于LoF个体。

五、体外实验确认部分错义变异导致蛋白功能丧失

通过细胞转染与蛋白质印迹实验，研究验证了部分错义变异（如Arg165His）导致ZnT8蛋白表达显著下降或形成聚集，从而确认其功能丧失特性，这些变异因此被纳入后续负荷分析。

结论与讨论

本研究首次确认人类中存在SLC30A8完全缺失个体，并系统阐明了该基因型对糖代谢的保护效应及机制。主要结论包括：一、SLC30A8功能缺失可显著降低2型糖尿病风险，效应呈基因剂量依赖性；二、该保护作用与增强胰岛素分泌及β细胞功能有关，独立于体重变化；三、完全缺失SLC30A8在人类中安全可耐受，未见严重不良反应；四、SLC30A8抑制或基因沉默有望成为2型糖尿病治疗的新策略。

该研究的发现具有重要转化意义。当前糖尿病药物如GLP-1激动剂虽有效，但多依赖体重减轻机制，对瘦型糖尿病患者或不适宜减重人群疗效有限。SLC30A8作为β细胞特异性靶点，其抑制可能提供一种全新且安全的治疗路径。此外，研究结果强调在稀有变异和人群特异性遗传背景中挖掘疾病机制和治疗靶点的重要性，尤其在南亚这类糖尿病高发但研究不足的人群中。

本研究的局限在于 knockout 个体数量仍较少，统计效力有限，未来需扩大样本进一步验证其表型稳健性及长期健康效应。总体而言，该研究不仅深化了对SLC30A8生物学功能的理解，也为开发以锌胰岛素分泌通路为靶点的新型糖尿病疗法奠定坚实基础。