利用空间协方差123I-5IA-85380 SPECT揭示路易体痴呆中α4β2烟碱型乙酰胆碱受体的网络级改变及其与认知功能的关系

　　本研究针对路易体痴呆(DLB)中胆碱能功能障碍的机制问题，利用123I-5IA-85380 SPECT技术开展α4β2烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的空间协方差模式研究，发现DLB患者存在涉及默认网络、显著性网络、边缘系统及感觉运动枢纽的特异性受体分布模式，且受体变化与MMSE、CAMCOG等认知评分显著相关，为DLB的病理生理机制提供了新见解，并为靶向nAChRs的治疗策略提供理论依据。

　　

路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见神经退行性痴呆类型，约占老年痴呆病例的15–20%。该疾病以波动性认知障碍、帕金森样运动症状和突出的神经精神症状（尤其是视幻觉）为临床特征。尽管DLB的临床表现已被广泛描述，但其背后具体的神经化学机制，特别是胆碱能系统在认知和精神症状中的作用，仍未被完全阐明。

胆碱能神经传递通过烟碱型和毒蕈碱型乙酰胆碱受体（nAChRs和mAChRs）介导，这些受体对维持正常认知功能至关重要，其功能障碍与多种神经退行性疾病密切相关。其中，α4β2 nAChR亚型是大脑中含量最丰富、功能最重要的受体变体之一，参与认知处理、神经调节和奖励通路等生理过程。尤其在DLB中，胆碱能功能障碍被认为是导致认知、睡眠和精神症状的关键因素，且其受损程度似乎比其他神经退行性痴呆（如阿尔茨海默病）更为显著。

目前，胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）是DLB对症治疗的主要手段，但患者对这类药物的反应不一，仅约三分之一患者在认知方面有改善。因此，深入研究α4β2 nAChR在DLB中的分布模式、网络水平的变化及其与临床症状的关联，不仅有助于揭示疾病机制，还可能为开发更精确的治疗策略提供依据。

为深入探索这一问题，Judith R. Harrison等研究人员在《Journal of Neurology》上发表了一项创新性研究，他们利用123I-5IA-85380 SPECT成像技术，结合空间协方差分析方法，首次在DLB中揭示了α4β2 nAChR在脑网络水平的分布模式，并分析了这些模式与认知功能之间的关联。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究共纳入31例受试者，包括15例DLB患者和16例健康对照，所有参与者均接受123I-5IA-85380 SPECT（用于评估α4β2 nAChR可用性）和99mTc-exametazime SPECT（用于评估区域脑血流，rCBF）扫描。数据经过空间标准化和平滑预处理后，采用主成分分析（PCA）提取受体与灌注的空间协方差模式，通过线性回归和Bootstrap重采样检验模式稳定性，最终识别出与疾病状态及认知评分显著相关的脑网络模式。

研究结果部分主要包括以下内容：

Subject demographics and clinical characteristics

DLB组与对照组在年龄和性别上匹配良好，但DLB组在MMSE、CAMCOG及其子评分、UPDRS-III、CAF和NPI等认知与临床指标上均显著较差（p<0.001），符合DLB的临床特征。

Spatial covariance

研究发现一个由多个主成分（PC1, PC3, PC5, PC6, PC7, PC9）组合而成的α4β2 nAChR空间协方差模式（SCP_α4β2），能显著区分DLB与对照组（F_1,29=165.1, p<0.001）。该模式表现为颞极、额下回、杏仁核、嗅皮质、岛叶、前/中扣带及壳核等区域受体结合下降，而感觉运动皮质、梭状回及枕叶区域结合保留或升高。这些区域涉及默认网络、显著性网络、边缘系统、皮质-纹状体通路以及感觉运动和视觉枢纽。

同时研究还发现rCBF模式与nAChR模式不同，其主要显示颞叶、枕叶、顶叶、内侧前额叶及前扣带区域灌注下降，而小脑、豆状核、中央区、丘脑、嗅皮质和眶额区域灌注升高。

此外，研究人员在DLB组内推导出与CAMCOG_总分（r=–0.52, p'=0.04）、MMSE（r=–0.68, p'=0.01）和CAMCOG_记忆（r=–0.70, p'=0.01）显著相关的α4β2 nAChR“认知”模式。这些模式均显示前额叶、颞叶、梭状回、顶下小叶、丘脑和运动辅助区受体结合下降，而扣带、岛叶、楔前叶、楔叶/距状裂及海马/海马旁回结合保留或升高，表明这些区域受体变化与DLB患者的认知损害密切相关。

讨论与结论

本研究通过空间协方差分析首次在DLB中揭示了α4β2 nAChR的特异性网络水平分布模式，这些模式不仅有效区分了DLB患者与健康对照，还与多项认知功能评分显著相关。受体下降区域主要涉及默认网络、额顶控制网络、腹侧视觉通路和感觉运动网络，而保留或升高区域则涉及显著性网络、初级视觉和边缘回路。与之前研究的毒蕈碱受体模式相比，α4β2 nAChR变化更为弥漫，提示该受体亚型在DLB中可能更易受损。

这些发现为理解DLB的胆碱能病理机制提供了新视角，说明α4β2 nAChR功能障碍影响了多个关键神经网络，这些网络支持执行功能、语言、注意力、运动及视觉处理。此外，研究结果也支持将胆碱能网络作为治疗靶点，尤其是使用如加兰他敏等兼具nAChR调节作用的药物，可能为DLB的治疗带来新方向。

本研究也存在一些局限性，包括样本量较小、部分患者正在接受胆碱酯酶抑制剂治疗，以及未进行部分体积校正等。未来需要在更大样本中验证这些模式，并进一步探索其与治疗反应及预后的关联。