Felcisetrag（TAK-954）激活人心房5-HT4血清素受体：一项揭示其双重激动-拮抗作用机制的研究

　　本刊推荐一项针对胃肠动力药物Felcisetrag心脏安全性的机制研究。为解决5-HT4受体激动剂潜在心血管风险问题，Neumann团队通过转基因小鼠模型和人心房组织实验，首次发现Felcisetrag在磷酸二酯酶抑制剂存在下可通过5-HT4受体产生正性肌力作用，且具有部分激动/拮抗的双重特性。该研究为临床安全应用新型5-HT4激动剂提供了重要药理学依据。

　　

在药物研发领域，胃肠动力药物一直面临着一个严峻挑战：如何在有效促进消化道运动的同时，避免对心脏产生不良影响。历史上，西沙必利和替加色罗等5-HT₄血清素受体激动剂虽能有效治疗胃肠疾病，却因引发致命性心律失常而被迫撤市。这一困境促使科学家们不断寻找更具选择性和安全性的新型化合物，Felcisetrag（研发代号TD-8954或TAK-954）便是其中最具前景的候选药物之一。

Felcisetrag是一种结构上与血清素相似的苯并咪唑衍生物，对重组人5-HT₄受体具有极高亲和力（pK_i=9.4）。临床前研究表明其能有效刺激胃肠道蠕动，且对其它受体亚型选择性更高，但其对人类心脏的安全性评估一直缺乏系统研究。由于5-HT₄受体在人类心房中功能性表达，并通过激活腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶A通路增强L型钙电流和心肌收缩力，任何5-HT₄受体激动剂都可能潜在地影响心脏功能。

为解决这一问题，德国马丁·路德大学哈勒-维滕贝格大学药理与毒理学研究所的Joachim Neumann教授团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表了创新性研究成果。研究团队利用心脏特异性过表达人5-HT₄受体的转基因小鼠（5-HT₄-TG）和心脏手术患者获得的人右心房组织（HAP），系统评估了Felcisetrag对心房收缩功能和心率的影响，并深入探讨了其作用机制。

本研究主要采用离体器官浴槽电刺激技术，分别检测小鼠左右心房制备物的收缩力和自发搏动频率，以及人右心房肌条的等长收缩功能。关键技术包括：使用选择性5-HT₄受体拮抗剂GR125487进行受体阻断实验；应用磷酸二酯酶III抑制剂西洛酰胺（cilostamide）增强cAMP信号；通过浓度-效应曲线评估药物效价和效能；分析收缩时间参数（达峰时间、松弛时间）评估功能性效应。人心房样本来自15例男性和5例女性冠状动脉疾病患者（年龄54-83岁），所有实验均遵循伦理规范。

Felcisetrag增加5-HT₄-TG左心房收缩力

研究发现，Felcisetrag在5-HT₄-TG左心房制备物中产生浓度依赖性正性肌力效应，起效浓度为3 nM，最大效应浓度为100 nM。与血清素相比，Felcisetrag显示更高 potency（效价）但更低 efficacy（效能），表明其部分激动特性。野生型小鼠心房则无此反应，证实效应依赖于5-HT₄受体 overexpression。

Felcisetrag改变收缩时间参数

Felcisetrag显著缩短5-HT₄-TG左心房的达峰时间和松弛时间，同时增加张力发展速率（+dF/dt）和张力松弛速率（-dF/dt）。这些变化符合cAMP-PKA信号通路激活的特征，提示其通过磷酸化兰尼碱受体和受磷蛋白（phospholamban）增强钙循环。

GR125487逆转Felcisetrag效应

选择性5-HT₄受体拮抗剂GR125487（1μM）完全逆转Felcisetrag诱导的正性肌力作用，进一步证实该效应由5-HT₄受体特异性介导。

Felcisetrag增加5-HT₄-TG右心房搏动频率

在自发搏动的右心房制备物中，Felcisetrag（从1 nM起）显著增加5-HT₄-TG心率，但最大效应低于血清素。GR125487同样阻断此效应，表明Felcisetrag对窦房结5-HT₄受体具有部分激动活性。

Felcisetrag显示拮抗特性

当预先用1μM血清素最大化激活5-HT₄受体后，追加Felcisetrag反而降低左心房收缩力和右心房心率，证明其在充分激活的受体环境下可表现为功能性拮抗剂。

西洛酰胺 unmask Felcisetrag在人心房的作用

单独应用Felcisetrag对人右心房肌条无显著影响，但预先使用西洛amide抑制磷酸二酯酶III后，Felcisetrag（10-100 nM）产生显著正性肌力效应，该效应可被GR125487阻断。表明人心房中5-HT₄受体信号需cAMP强化才能显现。

Felcisetrag是人心房部分激动剂

当Felcisetrag产生最大收缩效应后，追加血清素可进一步增加收缩力；反之，在血清素最大化刺激后追加Felcisetrag则降低收缩力。直接证明Felcisetrag在人心房中是5-HT₄受体的部分激动剂。

本研究首次全面阐明Felcisetrag在人类心脏中的双重作用机制：在基础状态下作为部分激动剂增强心房收缩力和心率；在受体充分激活状态下则表现为拮抗剂。这一发现具有重要临床意义：首先，Felcisetrag治疗窗内的血浆浓度（约7 nM）恰与其产生心脏效应的浓度范围重叠，提示潜在临床相关性；其次，与其它促动力药相比，Felcisetrag对5-HT₄受体具有更高选择性，可能降低脱靶风险；最后，研究揭示磷酸二酯酶抑制剂（如临床使用的西洛amide类似物）可能 unmask Felcisetrag的心脏效应，为合并用药提供警示。

特别值得注意的是，Felcisetrag在心力衰竭患者中可能具有特殊价值——既往研究显示衰竭心室中5-HT₄受体表达上调，Felcisetrag或可在此类患者中产生正性肌力作用。然而，cAMP增强药物普遍存在致心律失常风险，Felcisetrag的这一特性仍需谨慎评估。

本研究通过巧妙的转基因动物模型和人性化实验设计，架起了从临床前研究到临床应用的桥梁。研究结果不仅为Felcisetrag的临床安全应用提供了关键药理学依据，也为未来开发更安全的5-HT₄受体靶向药物建立了科学范式。随着Felcisetrag在胃肠动力障碍、阿尔茨海默病和抑郁症等领域临床研究的推进，这项研究将成为评估其收益-风险比的重要参考依据。