综述：中国首例11型蜡样质脂褐质沉积症报告：GRN基因新突变及最新临床综述

　　本综述首次系统报道了中国CLN11病例，该病例携带全球首个性系GRN基因外显子1完全缺失突变。作者全面回顾了该罕见病（神经元蜡样质脂褐质沉积症11型）的临床特征、管理策略及预后，创新性提出疾病严重程度评分系统，为理解GRN相关神经退行性疾病提供了新的表型与基因型视角。

　　

疾病概述

11型神经元蜡样质脂褐质沉积症（Ceroid Lipofuscinosis type 11, CLN11）是一种由GRN基因突变引发的极罕见常染色体隐性遗传神经退行性疾病，属于溶酶体贮积病范畴。全球迄今仅报道29例病例，其临床特征进行性视觉障碍、认知衰退和运动功能障碍为主要表现。该病病理机制与前颗粒蛋白（progranulin）功能缺陷导致的脂质代谢异常及神经元内蜡样质脂褐质沉积密切相关。

中国首例病例报告

本研究报道了中国大陆首例经分子确诊的CLN11患者，该病例同时成为全球首例携带GRN基因外显子1完全缺失突变的患者。基因测序分析显示该突变导致前颗粒蛋白翻译起始位点完全缺失，引起功能性蛋白合成障碍。患者临床表现为典型三联征：进行性视力下降（24个月内进展至光感消失）、认知功能衰退（MMSE评分从26分降至12分）以及维体束征阳性等运动障碍，症状出现年龄为16岁，符合青少年型CLN11的发病特征。

临床特征系统性回顾

通过对全球29例病例的整合分析，发现CLN11的临床表型存在显著异质性。发病年龄跨度从8岁至42岁，平均发病年龄为18.6±7.3岁。视觉障碍为首发症状者占86.2%（25/29），其中72.4%（21/29）在症状出现后3年内进展至法定盲标准。神经精神症状出现率为79.3%（23/29），表现为执行功能减退、记忆障碍及性格改变。运动系统受累特征包括小脑性共济失调（65.5%）、维体束征（58.6%）和帕金森样症状（34.5%）。视网膜光学相干断层扫描普遍显示视网膜色素上皮层萎缩，脑MRI特征性表现为全脑萎缩（以枕叶和丘脑为著）及白质T₂加权像高信号。

诊断与评估创新

研究首次提出CLN11简化临床评分系统（CCSS-CLN11），包含4个维度：①视觉功能评分（0-6分）②认知功能评分（0-6分）③运动功能评分（0-6分）④日常生活能力评分（0-6分），总分24分。评分≤12分提示重度功能障碍，13-18分为中度，≥19分为轻度。该评分系统与患者血清前颗粒蛋白水平呈负相关（r=-0.83, P<0.001），为疾病严重程度量化评估提供客观工具。

分子遗传学进展

GRN基因定位于17q21.31，包含13个外显子，编码含593个氨基酸的前颗粒蛋白。迄今全球共发现19种致病突变类型，包括无义突变（7/19）、移码突变（6/19）、剪接位点突变（4/19）和本次报道的外显子缺失突变（1/19）。突变导致前颗粒蛋白水平下降至正常值的30%-40%时即可引发病理改变。值得注意的是，杂合突变携带者虽不表现CLN11症状，但其血清前颗粒蛋白水平降低与额颞叶痴呆（FTD）发病风险增加相关，提示GRN相关疾病存在连续表型谱系。

治疗与管理策略

目前尚无特异性治疗方法，临床管理以对症支持为主。抗癫痫药物（左乙拉西坦、丙戊酸钠）用于控制79.3%患者出现的癫痫发作。多巴胺能药物对帕金森样症状改善有效率达61.5%。视觉康复训练和定向行走训练可提高患者生活独立性。实验性治疗包括重组人前颗粒蛋白替代疗法（AAV介导的基因治疗）和自噬调节剂（雷帕霉素）尚处于临床前研究阶段。

结论与展望

本研究扩展了CLN11的基因突变谱系，证实外显子水平缺失也是GRN基因的重要致病机制。提出的临床评分系统为未来临床试验提供了可量化的疗效评估指标。GRN相关神经退行性疾病从儿童期发病的CLN11到成人期发病的额颞叶痴呆构成了连续疾病谱，这一发现为理解前颗粒蛋白在神经系统中的功能提供了新的视角。国际罕见病研究协作与基因治疗技术的突破将是未来治疗发展的关键方向。