综述：生物类似药改善病情抗风湿药在妊娠期的应用范围综述：证据差距与结局报告框架建议

　　本综述首次系统梳理了生物类似药改善病情抗风湿药（biosimilar DMARDs）在妊娠期的应用证据，揭示了该领域存在显著的研究空白。文章指出，尽管肿瘤坏死因子抑制剂（TNFis）生物类似药已有初步数据，但缺乏分析性研究来评估药物暴露与妊娠结局（如先天性异常、自发性流产）的关联，且非TNFi类生物制剂（如利妥昔单抗生物类似药）的证据几乎空白。作者呼吁采用统一的生殖健康结局报告框架以增强研究可比性，并为临床决策和未来研究方向提供了重要参考。

　　

引言：妊娠期自身免疫性疾病管理的挑战与机遇

自身免疫和自身炎症性疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病（IBD），对患者的日常生活有着深远影响。这些疾病通常以慢性疼痛、身体受限和疲劳为特征，且好发于育龄期人群。尤为重要的是，疾病活动期与不良妊娠结局风险增加密切相关，包括母亲（如流产、妊娠期糖尿病）和胎儿（如低出生体重、先天性异常）两方面。因此，在整个妊娠期间维持低疾病活动度至关重要，而改善病情抗风湿药（DMARDs）在其中扮演了关键角色。

生物制剂（biologics）DMARDs的出现彻底改变了自身免疫性疾病的治疗格局。它们是源自活体生物（如动物、细菌、酵母）或其组分（如蛋白质或细胞）的复杂大分子，能够精准靶向特定免疫通路以抑制炎症。然而，其高昂的成本限制了可及性。为了应对这一挑战，生物类似药（biosimilars）应运而生。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，生物类似药是与已获批参照药（即原研生物制剂）“在安全性、纯度和效力（即安全性和有效性）方面无临床意义差异”的生物产品。

尽管生物制剂在妊娠期的应用证据已有大量积累，但现有系统评价和荟萃分析主要聚焦于原研药，尤其是TNFis，而生物类似药DMARDs的证据却鲜有涉及。这导致像美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的最新指南中均未提供关于生物类似药DMARDs妊娠兼容性的明确建议。临床实践中，医生不得不依靠原研药的数据进行推断，这在全球多个地区推行生物类似药强制切换政策的背景下，显得尤为迫切。

方法：全面扫描证据图谱

本研究遵循Arksey和O'Malley的范围综述框架，并依据系统评价和Meta分析优先报告条目：范围综述扩展（PRISMA-ScR）进行报告。检索策略由专业图书馆员共同制定，覆盖了Embase（Ovid）、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）（Ovid）和MEDLINE（Ovid）数据库，时间从建库至2023年11月30日，并于2025年6月11日进行了更新。

纳入标准围绕人群-概念-背景（PCC）框架设定：原始、经同行评审的观察性研究，调查对象为患有慢性自身免疫性疾病（如IBD、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）的父母，其母亲在妊娠期间、父亲在受孕前和/或胎儿在子宫内暴露于生物类似药DMARDs。排除综述、指南、评论和观点类文章。

结果：证据稀少且分布不均

经过筛选，最终仅有6项研究符合纳入标准，包括5项描述性研究（2份病例报告、1个病例系列、2项描述性横断面研究）和1项分析性队列研究。

所有研究均报告了母亲暴露于生物类似药的情况，其中5项涉及TNFi类（英夫利昔单抗n=4；依那西普n=2；阿达木单抗n=1），1份病例报告涉及B细胞抑制剂（利妥昔单抗）生物类似药。母亲所患疾病包括IBD（如溃疡性结肠炎和克罗恩病）、类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。

病例报告与病例系列：初步窥见个体结局

一份病例报告描述了一名患有溃疡性结肠炎16年的27岁女性，在受孕前11个月从原研英夫利昔单抗切换为其生物类似药CT-P13，并在整个妊娠期间持续用药。她维持临床缓解，最终经阴道分娩一名健康足月男婴（39周，体重3258克）。另一份报告则描述了一名患有系统性红斑狼疮18年的32岁女性，因妊娠期间发生Evans综合征和多次疾病复发，在孕15周时开始使用利妥昔单抗生物类似药（共4剂）。尽管超声发现胎儿宫内生长受限，但最终通过择期剖宫产分娩一名早产女婴（34周，低出生体重1800克），新生儿出现呼吸窘迫，需要无创通气。一个病例系列报告了3名女性（患有类风湿关节炎、中轴型脊柱关节炎和银屑病关节炎）的5次妊娠，暴露于英夫利昔单抗或依那西普生物类似药（未指定品牌）。除1次妊娠在孕8周流产外，其余婴儿均健康、足月且出生体重正常。

横断面研究：异质性数据下的群体观察

两项横断面研究进一步提供了群体数据。Kolar等人（2018）的报告涉及20名暴露于英夫利昔单抗生物类似药CT-P13的女性， resulting in 19次活产（95%）。平均出生孕周为39.0±1.3周，平均出生体重为3305±493克。报告了1例先天性异常（腭裂）、1例自发性流产（5%）以及14例（73.7%）剖宫产和5例（26.3%）阴道分娩。母亲疾病活动度方面，6名（30%）在受孕时处于活动期，12名（60%）在整个妊娠期维持临床缓解，3名（15%）在整个妊娠期处于活动期。Scott等人（2022）的研究报告了18名暴露于阿达木单抗、依那西普或英夫利昔单抗生物类似药（未指定品牌）的女性，全部实现活产。其中7名（38.9%）持续用药至分娩，11名（61.1%）在妊娠期间停药。平均出生孕周为39周，平均出生体重为3221±122克。研究报告未发现先天性异常（但1名婴儿存在喉软骨软化症），剖宫产率为61.1%（n=11），阴道分娩率为38.9%（n=7）。9名（50%）女性在妊娠期或产后出现疾病复发。

队列研究：首次尝试分析性比较

2025年更新检索发现的一项队列研究，首次对英夫利昔单抗生物类似药（包括infliximab-dyyb和infliximab-axxq）与其原研药进行了比较。研究报告了6项胎儿/新生儿结局和3项胎儿/新生儿-母亲结局，未发现统计学显著差异。例如，新生儿重症监护室入院率的比值比（OR）为1.00（95%置信区间[CI] 0.11-9.05），先天性畸形的OR为1.38（95% CI 0.63-3.00）。大多数OR值接近1且置信区间较宽，反映了小样本量导致的精确度不足。

生殖健康结局报告框架：呼吁标准化

为了系统梳理和标准化结局报告，作者提出了一个灵活的生殖健康结局报告框架。该框架根据结局经历者（胎儿/新生儿、胎儿/新生儿与母亲、母亲、父亲）和结局发生时间（孕前、妊娠期间、子宫内、分娩时、分娩后）对结局进行分类。

从纳入研究中共提取出24项生殖健康结局。最常报告的是分娩后的胎儿/新生儿结局（12项），其次是妊娠期间的母亲结局（5项），以及妊娠期间和分娩时的胎儿/新生儿-母亲结局（4项）。灰色框内的结局代表当前文献中未报告的空白领域，例如宫内胎儿死亡、死产以及妊娠期母亲并发症（如先兆子痫/子痫、妊娠期糖尿病或妊娠期高血压）。此外，由于没有研究调查父亲暴露，因此也无相关父亲结局报告。

讨论：证据空白与未来方向

本研究首次绘制了关于生物类似药DMARDs妊娠结局的文献图谱，揭示了该领域存在严重证据缺口。关键问题包括研究数量总体有限，且缺乏能够评估暴露与结局之间关联的分析性研究，这阻碍了为患者和提供者提供关于妊娠和家庭规划的知情决策指导。此外，非TNFi类生物类似药（如利妥昔单抗）的妊娠数据几乎完全缺失，而父亲暴露数据则完全空白。

尽管生物类似药被要求证明与其参照药在安全性、纯度和效力上“无临床意义差异”，但其复杂的生产工艺难以精确复制，理论上存在疗效和安全性偏差的担忧。即使在生产中的细微差异也可能导致结构变异或翻译后修饰（如糖基化），从而可能改变生物功能或免疫原性。这些考虑在妊娠背景下尤为关键，因为免疫耐受和胎盘药物转运机制是高度动态的。因此，在缺乏专门针对生物类似药的围产期证据的情况下，临床决策不得不依赖原研药数据的 extrapolation（外推）。

方法学报告方面，本研究发现了结局、暴露测量和母亲疾病活动度报告存在显著异质性，这构成了得出有意义的结论和进行比较的重大障碍。为了增强未来研究的可比性，作者鼓励采用其提出的生殖健康结局报告框架作为指导。

从临床角度看，有限的证据给患者咨询和临床决策带来了挑战。随着生物类似药强制切换政策的推广，临床医生需要保持警惕，密切关注新兴证据，并通过早期、个体化的孕前规划（理想情况下在受孕前1-2年）与患者共同决策，在确保疾病控制的同时保障患者安全。

结论

随着生物类似药DMARDs在全球医疗系统中的不断整合，本范围综述为可视化当前证据差距提供了蓝图，以指导未来随着新证据出现而进行的研究。鉴于生物类似药明确的成本效益优势，利用观察性研究生成强有力的分析证据至关重要，这将为妊娠期或计划妊娠的自身免疫性疾病患者提供更大的安全保障和更深入的见解。因此，在获得更多数据之前，应通过谨慎监测和个体化治疗决策来指导生物类似药DMARDs的应用。