综述：免疫疗法治疗癌症：机制见解、临床进展和未来方向

　　本综述系统探讨了癌症免疫疗法的最新进展，涵盖免疫检查点抑制剂（ICI）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、癌症疫苗、细胞因子疗法和溶瘤病毒等多种策略。文章深入分析了其作用机制、临床转化挑战（如免疫相关不良事件irAEs和治疗耐药性），并展望了纳米载体、生物材料等创新递送技术如何提升治疗精准度。推荐关注其对抗实体瘤微环境（TME）和个性化联合治疗的突破性视角。

　　

背景

癌症作为一种复杂疾病，全球发病率和死亡率居高不下。传统治疗方式如手术、化疗和放疗虽广泛应用，但存在明显局限性。近年来，免疫疗法通过调动人体自身免疫系统对抗癌细胞，开创了肿瘤治疗新范式。该领域进展迅速，尤其以免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法为代表，在多种癌症治疗中展现出显著潜力。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点如CTLA-4和PD-1/PD-L1是免疫系统中的关键调节通路，维持自身免疫耐受。肿瘤细胞可利用这些通路逃避免疫监视。CTLA-4抑制剂如伊匹木单抗（ipilimumab）通过阻断CTLA-4与B7分子结合，增强T细胞活化；PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利单抗（nivolumab）则通过恢复T细胞功能促进抗肿瘤免疫。新靶点如LAG-3、TIM-3和TIGIT也受到关注，它们进一步抑制T细胞功能，针对这些分子的抑制剂正处于临床研发阶段。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者T细胞，使其表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CARs）。该过程包括T细胞采集、体外基因修饰、扩增和回输。CAR结构通常包含抗原结合域（如scFv）、铰链区、跨膜域以及细胞内信号域（如CD3ζ和共刺激域CD28或4-1BB）。回输后，CAR-T细胞识别并裂解表达特定抗原的肿瘤细胞，尤其对血液系统恶性肿瘤如B细胞白血病和淋巴瘤效果显著。

CAR-T技术已迭代至第五代，第一代仅含CD3ζ信号域，第二代加入共刺激域，第三代包含多个共刺激域，第四代（TRUCKs）可诱导表达细胞因子如IL-12，第五代则整合了细胞因子受体信号（如IL-2Rβ-STAT3）。尽管技术进步，其在实体瘤中的应用仍受限，主要由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制和浸润障碍。

其他过继细胞疗法

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  TCR-T疗法：通过工程化T细胞受体（TCRs）靶向MHC呈递的肿瘤抗原，适用于NY-ESO-1等共享抗原，但依赖HLA分型且易受MHC下调影响。
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  CAR-NK疗法：利用自然杀伤（NK）细胞的先天免疫优势，无需MHC限制，毒性较低，可开发“现货型”产品。
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  CAR-M疗法：改造巨噬细胞增强吞噬作用，联合抗CD47抗体可提升整体细胞清除效果。

癌症疫苗

癌症疫苗分为预防性和治疗性两类。预防性疫苗如HPV疫苗通过预防致癌病毒感染降低癌症风险；治疗性疫苗则旨在激活免疫系统攻击现有肿瘤。树突细胞疫苗Sipuleucel-T（Provenge）是首款获批的治疗性疫苗，用于前列腺癌。其他类型包括肽疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗和全细胞疫苗，这些疫苗通过呈递肿瘤相关抗原（TAAs）或新抗原激发特异性免疫应答。

细胞因子疗法

细胞因子如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α）通过调节免疫细胞功能增强抗肿瘤反应。IL-2促进T细胞和NK细胞增殖，用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤；IFN-α则增强抗原呈递和直接抑制肿瘤增殖，用于辅助治疗黑色素瘤和某些白血病。

溶瘤病毒

溶瘤病毒如腺病毒和疱疹病毒（HSVs）选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原激活免疫系统。其机制包括直接溶瘤作用和诱导免疫原性细胞死亡（ICD），还可与免疫检查点抑制剂联用增强疗效。

双特异性抗体

双特异性抗体（BsAbs）如双特异性T细胞衔接器（BiTEs）可同时结合肿瘤抗原和免疫细胞（如CD3），引导T细胞靶向杀伤。Blinatumomab（靶向CD19和CD3）在急性淋巴细胞白血病（ALL）中显示出显著活性。

递送技术进展

创新递送系统如纳米颗粒、生物材料支架和细胞外囊泡（EVs）正被开发以提高免疫疗法精准度和效果。纳米颗粒可包载药物、抗原或基因，通过增强渗透和滞留（EPR）效应富集于肿瘤；水凝胶和可植入支架允许局部缓释免疫调节剂；工程化外泌体则作为药物载体穿越生物屏障（如血脑屏障）。

个性化策略与生物标志物

个性化免疫疗法基于肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和PD-L1表达等生物标志物。高TMB和MSI-H肿瘤对PD-1抑制剂响应更佳；CD8⁺ T细胞浸润和特定基因突变（如STK11/KEAP1）也影响疗效。肠道微生物组组成如Akkermansia muciniphila丰度与免疫治疗响应相关，菌群调控（如粪菌移植FMT）成为增强疗效的新策略。

联合治疗策略

联合疗法通过协同机制克服耐药性和免疫抑制：

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  免疫+化疗：化疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增加抗原释放，如帕博利珠单抗联合化疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中的成功。
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  免疫+靶向治疗：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）改善TME灌注，与阿特珠单抗联用用于肝细胞癌。
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  免疫+放疗：放疗促进抗原呈递和远端效应（abscopal effect），与免疫检查点抑制剂协同。
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  免疫+表观遗传调节剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如恩替诺特增强MHC表达和免疫识别。

挑战与展望

当前免疫疗法仍面临诸多挑战：免疫相关不良事件（irAEs）如自身免疫反应、治疗耐药性、肿瘤异质性以及高昂成本。未来研究需聚焦于优化递送系统、开发新型生物标志物、探索个性化组合方案，并提高治疗可及性。通过整合多学科创新，免疫疗法有望进一步改善癌症患者生存结局。

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