短程放疗联合化疗及免疫治疗在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的疗效与安全性对比分析

　　本研究回顾性分析了短程放疗（SCRT）联合化疗（ChT）±免疫治疗（IT）在局部晚期直肠癌（LARC）新辅助治疗中的应用。结果显示，SCRT+ChT+IT组完全缓解（CR）率达65.0%（含pCR与cCR），显著高于单纯SCRT+ChT组（19.0%，p=0.003），且不良反应可控。该方案为LARC患者提供了更优的降期策略和器官保留机会。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）在全球癌症发病率中位居第三，死亡率排名第二。中国超过50%的CRC患者在初诊时已属晚期。新辅助治疗在局部晚期直肠癌（LARC）治疗中日益重要，长程放疗（LCRT）和短程放疗（SCRT）联合化疗（ChT）是其主要方式。实现临床完全缓解（cCR）的患者可避免手术，选择“等待观察”策略。

既往研究显示，新辅助放化疗（CRT）的CR率在12%–28%之间。新兴临床前研究表明，大分割放疗（RT）比常规分割具有更强的免疫刺激作用，可能与免疫治疗（IT）协同增强肿瘤细胞杀伤。近期多项随机试验报道，SCRT联合IT方案在LARC患者中带来显著病理完全缓解（pCR）率。UNION试验中，实验组（SCRT+卡瑞利珠单抗+CAPOX）pCR率达39.8%；TORCH试验中，两组CR率分别达56.5%和54.2%。为进一步探索SCRT联合ChT±IT在LARC患者中的疗效和毒性，我们开展了本项回顾性研究。

2 材料与方法

2.1 患者选择

回顾性收集2021年7月至2024年11月在我院癌症中心收治的LARC患者临床资料，包括性别、年龄、肿瘤部位、TNM分期、病理结果及治疗方法。本研究经我院伦理委员会批准（批准号：[2025].404），所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：年龄18–80岁；经组织学证实为腺癌；原发肿瘤位于直肠；根据AJCC第8版TNM分期为II–III期；接受新辅助SCRT和ChT±IT。排除标准：有其他恶性肿瘤史；有未控制的心脏衰竭或精神疾病等医学状况；妊娠期女性。

2.2 放疗细节

所有患者均接受SCRT，采用容积调强放疗（VMAT）。大体肿瘤靶区（GTV）包括原发肿瘤（GTVp）和阳性淋巴结（GTVn）。临床靶区（CTV）包括GTV、原发肿瘤和直肠系膜的微浸润风险区、骶前和髂内淋巴引流区。计划靶区（PTV）为CTV外放5mm。处方剂量为25Gy，连续5天每日照射。放疗通过6MV直线加速器实施，治疗计划采用Monaco^?或Eclipse^?系统计算。

2.3 化疗与免疫治疗方案

新辅助ChT方案包括：（1）CapeOx：奥沙利铂130mg/m²第1天+卡培他滨1000mg/m²每日两次第1–14天，每3周重复；（2）mFOLFOX：奥沙利铂85mg/m²第1天+亚叶酸钙200mg/m²第1天+5-Fu 400mg/m²推注后2400mg/m²持续输注46–48小时，每2周重复。新辅助ChT中位周期数为3（范围：1–9）。

IT方案包括：卡度尼利单抗（10mg/kg，每3周）、特瑞普利单抗（240mg，每3周）、替雷利珠单抗（200mg，每3周）和信迪利单抗（200mg，每3周）。IT中位周期数为3（范围：2–4）。放疗期间未同步进行ChT或IT。

2.4 随访与数据分析

通过电话或门诊每3个月进行生存随访。主要终点为CR率，包括cCR和pCR。cCR定义为新辅助治疗后8–12周及后续随访期间无残留病灶，评估方法包括直肠指检（DRE）、内镜和/或病理检查、盆腔高分辨率MRI。pCR定义为术后切除肿瘤组织和区域淋巴结中无残留肿瘤细胞。次要终点为总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DMFS）和副作用。连续数据以中位数和四分位距（IQR）记录，分类数据以数字和百分比（%）记录。采用SPSS软件（版本29.0）进行生存分析，Log-rank检验P值<0.05认为有统计学意义。

3 结果

3.1 临床病理特征

共50例LARC患者接受新辅助SCRT和ChT±IT，41例符合纳入标准。中位年龄58岁（范围22–79岁），男性31例（75.6%）。II期8例（19.5%），III期33例（80.5%）。诊断时18例（43.9%）癌胚抗原（CEA）升高，7例糖类抗原19-9（CA199）升高。35例记录错配修复（MMR）状态，34例（97.1%）为错配修复完整（pMMR），仅1例（2.9%）为错配修复缺陷（dMMR）。风险因素方面，22例（53.7%）直肠系膜筋膜（MRF）阳性，7例（17.1%）存在壁外血管侵犯（EMVI）。

所有患者放疗剂量均为25Gy/5次。最常见新辅助ChT方案为CapeOx（38例），其余为mFOLFOX（3例）。20例患者在新辅助治疗阶段接受IT，中位周期数3（范围：2–4）。IT方案：16例卡度尼利单抗，2例特瑞普利单抗，1例替雷利珠单抗，1例信迪利单抗。手术方式包括括约肌间切除（ISR，3例）、Dixon术（25例）、Miles术（7例）和局部切除（1例）。

3.2 两组CR率

41例患者中17例达到CR，包括13例pCR和4例cCR，总CR率为41.5%（17/41）。按治疗方法分为SCRT+IT组（20例）和SCRT组（21例）。SCRT+IT组CR率为65.0%（13/20），含9例pCR和4例cCR；SCRT组CR率为19.0%（4/21），均为pCR。两组差异有统计学意义（p=0.003）。

3.3 单因素与多因素分析

单因素分析显示，仅治疗方法（SCRT+IT对比SCRT）与CR率显著相关（p=0.003）。多因素分析纳入临床病理和治疗相关因素，结果显示治疗方法（SCRT+IT对比SCRT）仍是CR率的独立预测因子。

3.4 生存与失败模式

中位随访时间12.4个月（范围：3.3–44.4个月）。预计1年OS、LRFS和DMFS率分别为92.6%、100%和96.6%。亚组分析显示，SCRT+IT组与SCRT组1年OS率分别为100%和87.5%（p=0.221），1年LRFS率均为100%（p=0.782），1年DMFS率分别为100%和94.1%（p=0.308）。

随访期间，1例出现局部复发和远处转移（DM），部位为髂外和腹股沟淋巴结及肺；另3例仅发生DM，部位包括肺、骨和纵隔淋巴结。

3.5 治疗相关副作用及管理

所有患者均按计划完成治疗。急性毒性按CTCAE 5.0评估。最常见不良反应为0–2级，如骨髓抑制和放射性直肠损伤（RRI）。20例接受SCRT+IT的患者中，1例发生3级IT相关肝炎，1例发生3级IT相关肺炎，均经免疫球蛋白和皮质类固醇治疗后康复。术后不良反应方面，SCRT组3例出现吻合口瘘，均经手术治疗后康复。

骨髓抑制分级处理：1级中性粒细胞减少密切观察；2–3级给予G-CSF并暂停抗肿瘤治疗；4级暂停抗肿瘤治疗，给予G-CSF和广谱抗生素（若发热）。血小板<20×10⁹/L或活动性出血时输注血小板，严重贫血（Hb<60g/L）时输注红细胞。

放射性直肠损伤管理：腹泻使用洛哌丁胺或蒙脱石散；黏膜炎症或出血使用美沙拉嗪（口服/栓剂/灌肠）；肠道菌群失调使用益生菌。调整饮食为低脂易消化食物；3级损伤时暂停放疗。

4 讨论

本研究主要发现是SCR联合IT可显著提高LARC患者新辅助治疗后的CR率，与既往研究一致。UNION试验中实验组pCR率39.8%，TORCH试验两组CR率约55%。本研究SCRT+IT组CR率达65.0%，可能因80%患者使用了卡度尼利单抗（一种同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）。通过抑制PD-1解除T细胞免疫抑制，通过抑制CTLA-4促进肿瘤特异性T细胞免疫激活，协同增强抗肿瘤效果。

既往研究显示IT对dMMR结直肠癌患者有效。本研究唯一dMMR患者（T3N0M0 II期）接受SCRT+3周期IT（卡度尼利单抗）+ChT（CapeOx）后达cCR，选择“等待观察”，末次随访时仍无复发或DM（随访17.4个月）。

需注意IT可能带来免疫相关不良事件（irAEs）。一项荟萃分析显示PD-1/PD-L1抑制剂任何级别irAEs发生率为17.1%，≥3级为4.0%。出现irAEs需及时识别、评估和处理，严重时需皮质类固醇和支持治疗。本研究2例3级irAEs患者经及时治疗后康复。

本研究采用NCCN指南推荐的25Gy/5次放疗剂量。亦有研究评估同步整合推量（SIB）至30Gy，如SHORT-FOX试验（2024 ASCO海报3600）显示25Gy+5Gy推量后FOLFOXIRI方案cCR率达24.3%，不良反应轻微。

本研究存在局限性：样本量小、随访时间短；回顾性设计，ChT和IT方案不统一；部分临床数据（如MMR状态、PD-L1表达）缺失。需前瞻性随机对照试验验证。

总之，相较于单纯SCRT+ChT，联合IT可显著提高LARC患者新辅助治疗CR率，且不良反应可控。