鼻咽癌自适应放疗患者选择策略：基于解剖变化预测与最佳干预时机的临床研究

　　本研究系统探讨了鼻咽癌（NPC）患者放疗期间解剖结构变化规律，提出基于N分期、淋巴结负荷、BMI、腮腺剂量与体积等临床指标的适应性放疗（ART）患者选择标准，并明确第15-20分次（3-4周）为最佳再计划时机，为优化个体化放疗策略提供重要依据。

　　

引言

鼻咽癌（NPC）作为头颈部肿瘤中具有独特病因学和流行病学特征的特殊亚型，其治疗主要依赖放射治疗（RT），常联合化疗以提升疗效。然而，由于鼻咽部位毗邻关键神经结构和感觉器官，放疗在发挥治疗作用的同时，可能引发一系列急性和长期毒性，如喂养管依赖、听力损伤、颞叶坏死和认知功能下降。鉴于鼻咽癌患者总体预后良好，减少长期不良反应成为临床关注的重点。质子治疗（PT）因其优越的剂量分布和潜在毒性降低能力而备受关注，但其也对组织密度变化极为敏感，如摆位误差、伪影、组织变形以及由体重减轻或肿瘤消退引起的解剖改变，均可能影响布拉格峰位置，从而影响治疗精度。

适应性放疗（ART）通过在整个治疗过程中结合影像学监测，实现对治疗计划的动态调整，从而提高肿瘤覆盖并减少危及器官（OAR）受量。然而，关于ART的最佳启动时机、适用人群筛选标准以及再计划触发条件，目前仍缺乏明确共识，尤其在质子治疗背景下更为突出。本研究旨在通过客观量化治疗过程中的解剖变化，识别可预测这些变化的治疗前临床指标，并确定变化最显著的时间点，从而为优化鼻咽癌ART策略提供证据支持。

材料与方法

患者选择与数据收集

本研究回顾性纳入了2016年至2023年间在比利时鲁汶大学医院（UH Leuven）接受放疗的经组织学确诊的鼻咽癌患者。所有患者均接受了全面的临床和影像学评估，包括头颈部MRI和全身FDG PET-CT扫描，并按美国癌症联合委员会（AJCC）第八版进行临床分期。治疗方案经多学科肿瘤委员会讨论确定，包括单纯放疗或联合化疗。随访遵循ESMO-EURACAN临床实践指南，治疗后3个月进行影像学评估（MRI或FDG PET/CT），之后每6个月一次直至第3年，同时按计划进行内镜评估。总生存期（OS）定义为从放疗开始至任何原因死亡的时间；无远处转移生存（DM）从放疗开始至远处复发；局部区域控制（LRC）则从放疗开始至复发。本研究获鲁汶大学医院伦理委员会批准（S62953）。

放疗

患者采用仰卧位，使用热塑膜固定头肩部。靶区和危及器官由放射肿瘤科医生依据国际指南勾画。大体肿瘤体积（GTV）包括CT、MRI、临床数据和内镜下可检测到的所有病灶；淋巴结短径超过1厘米或伴有坏死时亦纳入GTV。高风险临床靶区（CTV 70）覆盖原发灶和受累淋巴结，并在GTV外放1厘米；中风险靶区（CTV 59.4-P和CTV 59.4-N）则分别在CTV 70-P和CTV 70-N基础上外放5毫米；低风险靶区（CTV 54）覆盖无淋巴结受累的下颈部淋巴结。光子治疗计划靶区（PTV 70、PTV 59.4、PTV 54）通过在相应CTV外放5毫米生成；质子治疗计划则考虑了下颌骨以上3毫米和下颈部5毫米的摆位不确定性。治疗计划由医学物理师使用Eclipse（光子）和RayStation（质子）系统设计，光子治疗采用容积旋转调强（VMAT）并结合同步整合推量（SIB），质子治疗采用强度调控质子治疗（IMPT）并结合鲁棒优化。每日治疗前采集锥形束CT（CBCT）以精准摆位。

化疗

患者接受的同期化疗以高剂量顺铂为主。诱导化疗方案包括单药顺铂，或顺铂联合氟尿嘧啶与多西他赛（TPF方案）、吉西他滨及紫杉类药物。

解剖变化勾画与评估

研究聚焦于腮腺、气腔、上颌窦以及鼻咽水平和下颈水平的体轮廓变化。每个结构在初始模拟CT、每周CBCT及治疗最后一天均进行勾画，每个参数共获得八个时间点的测量值。腮腺体积变化通过每周勾画双侧腮腺并计算其平均体积进行评估；鼻咽水平气腔测量用于间接评估肿瘤消退；上颌窦体积用于评估可能影响质子计划的非肿瘤相关变异。体轮廓变化在两个水平评估：1）鼻咽水平（齿状突水平）的体积（立方厘米）；2）颈部水平（第三颈椎下缘）的体积（立方厘米）。此外，在鼻咽和颈部区域均设立了50°和310°的半径角（从CT/CBCT等中心点至皮肤表面的距离，单位厘米），这两个角度代表本研究中质子束的典型入射路径，其变化对质子剂量分布影响显著。

统计分析

总生存（OS）和局部控制（LC）采用Kaplan-Meier法评估。纵向体积数据使用线性混合模型进行分析，并评估临床与剂量学特征对体积变化的预测效应。为进一步区分哪些患者会出现显著解剖变化，对连续变量进行二分类处理，并通过似然比法确定最佳截断值。统计分析使用SAS和SPSS软件完成。

结果

共47例患者纳入分析，中位随访时间34.4个月，中位年龄54岁，男性占75%，大多数患者（47%）诊断为III期。EBV相关疾病占77%，85%的患者伴有淋巴结转移（N+疾病）。仅6%的患者接受单纯放疗，其余均接受同步放化疗，55.3%接受了诱导化疗。仅1例患者接受质子治疗，绝大多数（98%）接受调强放疗（IMRT/VMAT）。治疗期间平均体重减轻9%。治疗后3个月PET/CT评估显示，44例患者中43例达到完全缓解。2例患者分别在治疗后6个月和24个月出现复发，1例死于鼻咽癌。2年及5年局部区域控制率均为95%，总生存率分别为100%和93%。

腮腺总体积从治疗初的55.5立方厘米降至42.2立方厘米，其中最显著的减少发生在第3至第4周，中位体积减少3.94立方厘米（p=0.0006）。鼻咽水平体轮廓未见显著变化，但颈部水平（C3）体积减少10%，最显著变化同样出现在第3至第4周（减少1.4立方厘米，p<0.001）。50°和310°颈部直径在放疗期间也显著减少，最大降幅出现在第3至第4周。鼻咽气腔充气量在治疗前四周增加2.34立方厘米（p=0.05），而上颌窦充气量无显著变化。

线性混合模型显示，大块淋巴结和较大的初始腮腺体积是预测腮腺体积缩小的显著因素（HR 9.5，p=0.005；HR 0.31，p<0.001）。体轮廓变化的显著预测因子包括高N分期、较高初始体重、大块淋巴结病变、较高的同侧腮腺平均计划剂量和较大的初始CTV-P体积。接受诱导化疗的患者比仅接受同步放化疗者鼻咽气腔变化更小（HR 2.4；p<0.01）。通过描述性二分类，确定了以下指标作为显著解剖变化的截断值：大淋巴结（>15毫米）、初始腮腺体积（双腮腺累计>56立方厘米）、N分期（≥N3）、初始体重（>88千克，对应BMI>28 kg/m2）、同侧腮腺初始平均计划剂量（>31 Gy）和高剂量CTV-P体积（>93立方厘米）。

讨论

ART可根据特定事件或预定时间点启动，但其患者选择、时间方案和再计划触发条件仍存诸多疑问。鼻咽癌患者因病毒关联率高、对放疗反应良好，成为研究ART的理想人群。既往研究显示，鼻咽癌患者相比其他头颈肿瘤患者更需再计划；治疗过程中常观察到肿瘤缩小、淋巴结消退和体重减轻等解剖变化，且靶区（TV）和关键OAR（如脑干和视路结构）受量常接近或超过耐受剂量，突显了ART在保证剂量合理性和优化疗效中的关键作用。

本研究旨在筛选鼻咽癌患者ART需求和再计划的预测参数，并确定最佳再计划时机。结果显示，治疗第3周是再计划的最合适时间点，该时期腮腺体积、体轮廓及气腔充填变化最为显著。治疗前预测因子包括较高腮腺平均剂量、高体重、高BMI、大CTV、高疾病分期、小初始腮腺体积、同步化疗的应用和大块淋巴结病变。

进一步探索性分析为这些临床参数设定了阈值，使得在诊断时即可识别可能需要ART的患者。这类患者的特征可归纳为：N3或更高分期、存在超过15毫米的大淋巴结、初始BMI超过28 kg/m2、同侧腮腺平均计划剂量大于31 Gy、腮腺累计体积大于56立方厘米、高剂量CTV-P大于93立方厘米，以及未接受诱导化疗而直接放疗。

诱导化疗患者解剖变化较少，可能与肿瘤早期消退有关。鼻咽气腔在前四周充填增加2.34立方厘米，进一步支持该推断。本研究与多数文献一致，确认腮腺平均剂量是预测腮腺萎缩的重要因子，但阈值略高于Brouwer等报道的22.2 Gy。其他文献报道的预测因子还包括高T和N分期、靶区与腮腺重叠、同步放化疗等，Brown等人的研究还显示N2-3、体重超100千克、大淋巴结患者再计划需求概率超80%，本研究虽仅2例患者体重超100千克，但同样高体重作为预测因子，阈值定为88千克。

ART整合于头颈癌临床管理的关键在于干预时机选择。目前尚无关于再计划频率和时间的共识。本研究与既有证据一致，表明最显著解剖变化发生在放疗第3至第4周，Brown等人也建议鼻咽癌患者再计划宜在第3周初启动。

本研究优势在于拥有放疗期间影像数据、采用多种体轮廓评估方法、考虑了质子束角度且专注鼻咽癌人群。但回顾性设计、样本量有限、缺乏明确临床相关体积变化阈值以触发再计划仍是局限。Brown研究中再计划决定基于视觉结构和臂丛受量，Brouwer则以腮腺平均剂量增加3 Gy为阈值，但此类标准制定复杂且再计划率低（4.5%），可能与ART流程繁琐有关。本研究通过二分类连续变量试图确立可靠阈值，但受样本量小、变量源自单因素分析所限，结果仍需大规模前瞻性数据验证。后续研究需重点评估这些体积变化是否引致剂量学偏差，进而影响急慢性毒性，并将剂量学效应纳入现有正常组织并发症概率（NTCP）模型，如口干、吞咽困难和饲管依赖。

在310°和50°鼻咽半径评估中，齿状突前点作为可靠标识点，但患者体位微小变异（如俯仰、旋转）可能带来测量偏差。尽管如此，仍观察到显著且临床相关的半径减少。

结论

建议在治疗第15至20分次期间重新评估患者是否需要ART。本研究识别出一系列可指示鼻咽癌放疗期间显著体积变化的临床标准：N3或更高分期、大淋巴结（>15毫米）、初始BMI>28 kg/m2、同侧腮腺平均计划剂量>31 Gy、腮腺累计体积>56立方厘米、高剂量CTV-P>93立方厘米以及未接受诱导化疗。为澄清混杂因素，未来需在更大规模患者队列中重复多变量分析并确立更可靠的截断值。