综述：重新编程肺癌中的免疫微环境

《Frontiers in Immunology》：Reprogramming the immune microenvironment in lung cancer

　　肺癌微环境由TAMs、MDSCs等免疫细胞构成，其免疫抑制机制（如IL-10、TGF-β）和代谢紊乱削弱了TILs、NK细胞等效应细胞的抗肿瘤功能，导致免疫治疗耐药。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂虽改善预后，仍需联合靶向MDSCs（C5aR1/STAT3轴）或Breg细胞（IL-35/IL-10）等策略以突破免疫抑制瓶颈。

　　肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发展不仅受到肿瘤细胞自身特性的影响，还与一个复杂且具有免疫抑制特性的肿瘤微环境（TME）密切相关。肿瘤微环境是一个动态的生态系统，包含多种非肿瘤细胞成分，如成纤维细胞、血管和淋巴系统、细胞外基质分子，以及多种细胞因子和趋化因子。这些成分共同调控肿瘤的增殖、免疫逃逸和转移能力。其中，免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、树突状细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）在肺癌的发展过程中扮演着核心角色。

TAMs和MDSCs的高密度与不良预后和治疗抵抗密切相关。它们通过多种机制，包括细胞因子的释放（如IL-10和TGF-β）、代谢干扰以及免疫检查点的表达，抑制免疫系统的功能。此外，TAMs和MDSCs还通过促进血管生成和免疫耐受，为肿瘤提供一个有利于其生长和扩散的环境。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1和CTLA-4靶向药物）在肺癌治疗中取得了一定的进展，但其疗效仍受到肿瘤微环境免疫抑制状态的限制。因此，重新编程肿瘤微环境以增强免疫治疗的响应性成为当前研究的重要方向。

肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）是肺癌免疫微环境中最为关键的适应性免疫细胞之一。它们主要包括CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞亚群（如Th1、Th2、Th17和Tregs）、B细胞和NK细胞等。这些细胞在抗肿瘤免疫中发挥着不同的作用，例如CD8+ T细胞通过识别肿瘤相关抗原（TAAs）并结合MHC I分子，直接杀伤肿瘤细胞。CD4+ T细胞则通过分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10）调节免疫反应的方向，促进或抑制抗肿瘤免疫。Th1细胞主要介导细胞毒性反应，而Th2细胞则偏向于体液免疫，但肺癌微环境中常常出现Th1/Th2比例失衡，导致免疫逃逸。

Th17细胞和调节性T细胞（Tregs）在肺癌中表现出相互拮抗的功能。Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22等细胞因子，增强局部免疫反应并促进抗肿瘤免疫。然而，在某些情况下，IL-17也会促进肿瘤血管生成，从而支持肿瘤生长和转移。相比之下，Tregs通过分泌IL-10、TGF-β和IL-35等抑制性细胞因子，显著抑制CD8+ T细胞的功能，导致免疫抑制状态。此外，Tregs还通过与树突状细胞的相互作用，进一步削弱抗肿瘤免疫反应。在肺癌中，Tregs的高浸润通常与较差的患者预后相关，因此针对Tregs的治疗策略成为提高免疫治疗效果的重要方向。

CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，其功能受到多种免疫抑制机制的干扰。例如，肿瘤细胞和基质细胞表达的PD-L1会与T细胞表面的PD-1结合，诱导T细胞耗竭，降低其杀伤能力。同时，TME中的TGF-β和IL-10等细胞因子也会抑制CD8+ T细胞的增殖和存活。为了克服这些抑制因素，目前的免疫治疗策略主要集中在阻断免疫检查点，如PD-1/PD-L1和CTLA-4，以恢复CD8+ T细胞的活性。此外，联合治疗方案，如结合免疫检查点阻断、癌症疫苗、细胞因子补充或共刺激信号增强剂，正在被积极研究，以进一步提升CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的重要组成部分，它们能够通过抗原非依赖的方式识别并杀伤肿瘤细胞。NK细胞通过表达NKG2D、NKp30和NKp46等激活受体，识别肿瘤细胞表面的应激相关配体，如MICA/B和ULBPs。一旦被激活，NK细胞会释放穿孔素和颗粒酶，通过诱导细胞凋亡来清除肿瘤细胞。此外，NK细胞还能通过死亡受体途径（如FasL和TRAIL）激活靶细胞的凋亡反应。NK细胞还能够分泌IFN-γ、TNF-α和GM-CSF等细胞因子，增强树突状细胞的成熟并促进CD8+ T细胞的激活。然而，肺癌微环境中存在多种免疫抑制因素，如TGF-β、IL-10和PGE2，这些因素会干扰NK细胞的激活，降低其细胞毒性功能。同时，肿瘤细胞高表达PD-L1和HLA-G等免疫抑制性配体，与NK细胞上的PD-1、NKG2A和KIR受体结合，进一步削弱其杀伤能力。此外，肿瘤内部的低氧环境也会通过上调HIF-1α，影响NK细胞的代谢状态，降低其杀伤效率。为了恢复NK细胞的功能，研究人员正在探索针对这些免疫抑制通路的干预策略，如阻断TGF-β和IL-10信号，或通过IL-15/IL-21刺激NK细胞的活性。此外，针对NK细胞特定通路的免疫检查点抑制剂，如Monalizumab（抗NKG2A抗体），也显示出增强NK细胞抗肿瘤反应的潜力。CAR-NK细胞（嵌合抗原受体工程化的NK细胞）则是一种新兴的免疫治疗手段，通过表达肿瘤靶向结构（如HER2导向的受体），显著提高NK细胞对肺癌细胞的识别和杀伤能力。

肿瘤浸润性B细胞（TIL-Bs）在肺癌微环境中表现出双重作用，既可能增强抗肿瘤免疫，也可能促进免疫抑制。一些TIL-Bs能够产生针对肿瘤的特异性免疫球蛋白，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL-Bs还能通过呈递肿瘤抗原激活CD4+ T细胞，并促进CD8+ T细胞的活化，从而增强适应性免疫反应。然而，另一些B细胞亚群，如调节性B细胞（Bregs），则具有明显的免疫抑制功能。Bregs通过分泌IL-10、TGF-β和IL-35等细胞因子，抑制T细胞的活性，促进免疫逃逸。值得注意的是，IL-35不仅抑制CD8+ T细胞的功能，还能促进Tregs的扩增和稳定，形成一个正反馈循环，进一步强化免疫抑制环境。因此，肺癌中TIL-Bs和Bregs之间的平衡对于免疫反应的成败至关重要。未来的治疗策略可能需要通过增强TIL-Bs的活性或中和Bregs产生的抑制性细胞因子，来优化肺癌的免疫治疗效果。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肺癌的发展中也发挥着重要作用。TAMs具有显著的表型可塑性，可以在M1（促炎、抗肿瘤）和M2（抗炎、促肿瘤）两种表型之间转换。在肺癌微环境中，TAMs往往偏向于M2表型，其分泌的IL-10、TGF-β、VEGF和COX-2等细胞因子，不仅促进免疫逃逸，还增强肿瘤的侵袭性和转移能力。M2型TAMs的极化主要由IL-4和IL-13驱动，这些细胞因子通过激活STAT6信号通路，诱导M2相关基因（如Arg1、CD206和Ym1）的表达，从而形成一个有利于肿瘤生长的免疫环境。此外，肺癌微环境中的低氧条件也会促进TAMs的M2极化，通过上调HIF-1α、IL-10和VEGF等分子，进一步强化免疫抑制状态。MSC来源的外泌体（MSC-EVs）已被发现能够通过递送miR-21-5p，促进TAMs向M2表型转化，从而增强肿瘤的血管生成和增殖能力。临床研究表明，M2型TAMs的高浸润与较差的患者预后相关，而M1型TAMs的增加则与更好的治疗反应和生存率相关。因此，重新编程TAMs的表型，使其向M1状态转化，或阻断其分泌的免疫抑制性因子，可能成为肺癌免疫治疗的新方向。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是另一类在肺癌微环境中起关键作用的免疫抑制细胞。MDSCs在慢性炎症和肿瘤相关信号的刺激下显著扩增，它们通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，包括直接抑制T细胞增殖、诱导T细胞凋亡以及通过释放NO和ROS等物质干扰T细胞受体信号传导。此外，MDSCs还能通过分泌IL-10和TGF-β等细胞因子，促进Tregs的扩增和稳定，从而形成一个免疫抑制网络。它们还会消耗L-精氨酸，导致T细胞受体信号通路（如CD3ζ链和cyclin D3）的下调，进一步削弱T细胞的功能。MDSCs的抑制作用不仅限于T细胞，还影响NK细胞和B细胞的功能，导致整个免疫系统的失调。临床数据显示，肺癌患者体内MDSCs的高频率与化疗和免疫治疗的较差反应及较短生存期相关。MDSCs的招募主要依赖于CCL2和CXCR4等趋化因子轴，而STAT3和NF-κB的持续激活则会增强其免疫抑制特性。PD-L1在MDSCs上的表达也参与了T细胞耗竭和免疫逃逸的过程，因此，针对PD-L1和MDSCs的联合治疗策略显示出提高肺癌治疗效果的潜力。

总体而言，肺癌的进展不仅依赖于肿瘤细胞本身的特性，还受到肿瘤微环境中多种免疫细胞的调控。TAMs、MDSCs、Tregs以及功能失调的NK和B细胞共同构成了一个免疫抑制网络，阻碍了有效的抗肿瘤免疫反应。尽管免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了一定进展，但其疗效仍受限于肿瘤微环境中的免疫抑制信号、代谢异常和细胞耗竭现象。因此，未来的研究应聚焦于如何重新编程肿瘤微环境，以恢复免疫系统的功能。这包括开发针对TAMs和MDSCs的靶向疗法，优化免疫检查点阻断策略，以及探索新型的细胞治疗手段，如CAR-NK细胞和TIL-Bs的激活。此外，通过单细胞技术和多组学分析，深入解析肿瘤微环境的复杂性，将有助于制定更加精准的免疫治疗方案，提高肺癌患者的生存率和治疗效果。