抗抑郁药物致心律失常不良事件的贝叶斯不相称性分析：基于FDA不良事件报告系统数据库的深度挖掘

　　本推荐基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，采用贝叶斯不相称性分析方法（含PRR、ROR及BCPNN），首次系统评估八种常用抗抑郁药与四类心律失常（QT延长/TdP、房颤AF、心脏传导阻滞、室性心律失常）的关联性。研究发现西酞普兰（citalopram）和艾司西酞普兰（escitalopram）等SSRIs类药物与心律失常相关性最强，而喹硫平（quetiapine）在QT延长/TdP和室性心律失常中风险及预后较差，SNRIs类药物则未显示显著风险信号。研究为临床个体化用药及药物安全性评价提供了重要循证依据。

　　

引言

世界卫生组织监测数据显示，全球约2.8亿人受抑郁症影响，占全球人口3.8%，2005年至2015年间病例负担增加18%。抑郁症的初始管理依赖三环类抗抑郁药（TCAs），1986年氟西汀（一种强效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRI）的出现催化了靶向单胺能疗法，随后扩展到安全性更高的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第二代抗精神病药物（SGAs）作为重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。

新兴证据表明抗抑郁药具有致心律失常风险，尤其是SSRI相关的QT延长和潜在的Torsades de Pointes（TdP），且呈剂量依赖性。然而，近期一项初治患者的回顾性队列分析显示，SSRIs并未增加心律失常发生率。这种证据不一致使抑郁症管理中的风险-获益评估复杂化。鉴于心律失常发病的潜在表现需要超越传统试验框架的纵向监测，本研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的真实世界证据，通过贝叶斯不相称性分析抗抑郁药相关心律失常不良事件（AEs），为优化抑郁症治疗提供药物安全性监测（PV）见解。

方法

数据来源

数据从2015年第一季度至2023年第三季度从https://open.fda.gov/data/downloads/下载。由于主要文件用JavaScript编码，使用R studio 4.3.2和Python Spyder 5.0将数据转换为逗号分隔值（csv）格式。

关注不良事件的定义

在FAERS中，AEs使用《监管活动医学词典》（MedDRA版本27.0）的系统器官分类（SOCs）和首选术语（PTs）描述。为检查抗抑郁药与心脏AEs的关联，使用“窄”版本筛选标准化MedDRA查询（SMQs）。本研究关注的AEs是心律失常，分为以下类别：QT延长/TdP、心房颤动（AF）、心脏传导阻滞和室性心律失常。根据AEs特性分组的PTs见补充表1-4。

关注抗抑郁药的定义

使用英格兰前10种抗抑郁药的配药频率数据（来自Statista - 市场数据、市场研究和市场研究的统计门户），按处方流行度对药物分类。同时，查询FAERS数据库以评估仅用于抑郁症/MDD患者的抗抑郁药使用情况，同样分层药物。根据加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）指南，TCAs被推荐为二线推荐，因此未纳入后续分析。尽管其致心律失常潜力有充分记录，但由于其在MDD和双相抑郁症中的既定疗效，喹硫平被纳入本研究进行系统比较分析，临床指南强烈推荐。因此，八种抗抑郁药符合纳入标准。

统计分析

本研究中，采用比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）作为统计指标。

ROR因其能够综合多项关于药物不良反应的研究结果，同时考虑研究间的异质性（如设计差异、样本特征和不良反应定义），为药物开发和临床实践提供重要参考。PRR因其比ROR具有更高的特异性而突出。BCPNN在整合多源数据和交叉验证方面表现良好。这些方法的三角测量通过提供相互验证增强结论的稳健性。

这些指标量化了药物与不良反应之间的关系，并显示正相关，因此当超过相应指标的统计阈值时表明存在PV信号。计算公式和标准列于补充表5。

所有数据分析使用STATA 18.0 MP软件进行。

结果

根据记录频率，八种抗抑郁药，即西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、度洛西汀、米氮平和喹硫平，被指定为研究的主要焦点。共有746,507份符合条件的AE报告进行分析。

描述性分析

共有2,671份QT延长/TdP记录，689份AF记录，655份心脏传导阻滞记录和616份室性心律失常记录。临床特征见表1。抗抑郁药中发生心律失常的患者年龄较大，女性患者比例较高，严重性和住院率较高（表1）。

不相称性分析

图1显示了八种抗抑郁药对四种心律失常终点事件的PV分析，详细统计数据见表2。

对于QT延长/TdP，西酞普兰[PRR = 2.31，95%置信区间（CI）：2.07至2.57，a = 381，χ2 = 241.669；ROR = 2.32，95% CI：2.08至2.58；IC = 1.08，95% CI：0.91至1.21]、艾司西酞普兰（ROR = 1.74，95% CI：1.54至1.96；IC = 0.72，95% CI：0.53至0.86）、氟西汀（ROR = 1.51，95% CI：1.33至1.72；IC = 0.55，95% CI：0.34至0.69）和喹硫平（ROR = 1.50，95% CI：1.25至1.80；IC = 0.56，95% CI：0.25至0.77）显示PV。

对于AF，四种药物检测到PV：西酞普兰（ROR = 1.82，95% CI：1.44至2.30；IC = 0.78，95% CI：0.41至1.05）、艾司西酞普兰（ROR = 1.34，95% CI：1.03至1.74）、舍曲林（ROR = 1.32，95% CI：1.07至1.64；IC = 0.35，95% CI：0.01至0.59）和氟西汀（ROR = 1.68，95% CI：1.32至2.13；IC = 0.68，95% CI：0.29至0.95）。

对于心脏传导阻滞，只有两种抗抑郁药，西酞普兰（ROR = 1.37，95% CI：1.05至1.80）和米氮平（ROR = 1.40，95% CI：1.03至1.90）提示PV。

对于室性心律失常，西酞普兰（ROR = 1.55，95% CI：1.19至2.02；IC = 0.58，95% CI：0.15至0.88）、艾司西酞普兰（ROR = 1.51，95% CI：1.16至1.97；IC = 0.54，95% CI：0.12至0.85）和喹硫平（PRR = 2.39，95% CI：1.75至3.25，a = 43，χ2 = 30.912；ROR = 2.39，95% CI：1.75至3.26；IC = 1.17，95% CI：0.67至1.54）检测到PV。

药物引起的不良事件构成比

对于QT延长/TdP，西酞普兰与所有其他分析的抗抑郁药相比显示出显著更高的构成比：艾司西酞普兰[比值比（OR）= 1.29，95% CI：1.11至1.50]、舍曲林（OR = 2.31，95% CI：1.97至2.69）、文拉法辛（OR = 2.39，95% CI：2.04至2.80）、氟西汀（OR = 1.46，95% CI：1.24至1.70）、米氮平（OR = 2.00，95% CI：1.65至2.44）和喹硫平（OR = 1.44，95% CI：1.18至1.77）。与度洛西汀相比差异最显著（OR = 10.10，95% CI：7.69至13.26）。此外，艾司西酞普兰与几种药物相比构成比更高，包括度洛西汀（OR = 7.85，95% CI：5.95至10.36）、舍曲林（OR = 1.79，95% CI：1.52至2.11）和文拉法辛（OR = 1.86，95% CI：1.57至2.20）。相反，度洛西汀与所有其他研究药物相比构成比显著更低。

对于AF，西酞普兰与几种药物相比构成比更高：舍曲林（OR = 1.35，95% CI：1.01至1.82）、文拉法辛（OR = 1.87，95% CI：1.35至2.58）、米氮平（OR = 2.28，95% CI：1.46至3.58）、度洛西汀（OR = 1.62，95% CI：1.19至2.21），尤其是喹硫平（OR = 4.54，95% CI：2.19至9.39）。喹硫平与除米氮平外的所有其他研究抗抑郁药相比构成比显著更低。此外，米氮平与分析中所有SSRIs相比构成比显著更低。

对于心脏传导阻滞，度洛西汀与所有对照药物相比构成比持续更低。文拉法辛也观察到类似模式。值得注意的是，SNRIs之间存在显著差异：文拉法辛的构成比是度洛西汀的2.63倍（OR = 2.63；95% CI：1.57至4.41）。

对于室性心律失常，西酞普兰与舍曲林（OR = 1.56，95% CI：1.10至2.22）、氟西汀（OR = 1.49，95% CI：1.01至2.21）、米氮平（OR = 1.77，95% CI：1.11至2.81）相比构成比显著更高，尤其是与度洛西汀相比（OR = 5.44，95% CI：3.22至9.20）。度洛西汀与所有对照抗抑郁药相比构成比显著更低。相反，喹硫平与所有其他研究药物相比构成比显著更高。

具体信号值显示在图2和补充表6。

药物相关心律失常事件患者反应结果的严重性

对于QT延长/TdP，西酞普兰严重事件（可能进展为致命结果）的几率显著低于舍曲林（OR = 0.54，95% CI：0.37至0.79）、文拉法辛（OR = 0.49，95% CI：0.34至0.72）和喹硫平（OR = 0.47，95% CI：0.30至0.76）。艾司西酞普兰保持类似有利的安全性特征。相反，文拉法辛显示严重结果几率增加，氟西汀（OR = 1.74，95% CI：1.13至2.69）和度洛西汀（OR = 2.20，95% CI：1.02至4.75）也是如此。

对于AF，显著几率差异主要出现在与氟西汀的比较中。具体而言，艾司西酞普兰（OR = 2.84，95% CI：1.25至6.44）、舍曲林（OR = 2.26，95% CI：1.04至4.92）、文拉法辛（OR = 3.83，95% CI：1.61至9.12）和度洛西汀（OR = 0.35，95% CI：0.16至0.78；以度洛西汀为参考）与氟西汀相比显示严重AF几率显著更高。该终点的其他配对比较未达到统计学显著性。

对于心脏传导阻滞，西酞普兰与大多数对照药物相比严重事件几率显著更高：艾司西酞普兰（OR = 4.35，95% CI：1.83至10.33）、舍曲林（OR = 2.39，95% CI：1.13至5.05）、文拉法辛（OR = 22.97，95% CI：6.03至87.60）、米氮平（OR = 7.19，95% CI：2.38至21.68）和度洛西汀（OR = 10.69，95% CI：1.13至101.32）。氟西汀显示与西酞普兰相当的几率。相反，文拉法辛与除米氮平和度洛西汀外的所有其他抗抑郁药相比几率显著更低，其中几率在统计学上无法区分。

对于室性心律失常，艾司西酞普兰与多个对照药物相比严重事件几率显著更低：西酞普兰（OR = 3.88，95% CI：1.68至8.95；以艾司西酞普兰为参考）、舍曲林（OR = 0.37，95% CI：0.16至0.86）、文拉法辛（OR = 0.26，95% CI：0.12至0.59）、氟西汀（OR = 0.27，95% CI：0.10至0.75）和米氮平（OR = 0.17，95% CI：0.06至0.53）。相反，喹硫平显示与所有研究抗抑郁药相比几率显著更高，尽管其几率与米氮平或度洛西汀无统计学差异。

具体信号值显示在图3和补充表7。

讨论

据我们所知，这是首个利用贝叶斯不相称性分析调查抗抑郁药在治疗抑郁症中心律失常PV的真实世界研究。

描述性分析表明，中老年人和女性更容易发生药物相关心律失常，这与Chen等人的观察一致。

先前研究描述了雌激素对炎症反应的“双相效应”，其中低雌激素水平发挥促炎作用，而高水平通过抗炎机制减弱炎症。机制上，炎症介质损害色氨酸羟化酶活性，从而限制血清素（5-HT）生物合成。值得注意的是，持续炎症状态进一步诱导海马糖皮质激素受体（GR）抵抗，促进HPA轴失调伴随 consequent的高皮质醇血症——抑郁症发展的致病因素。总的来说，这些发现表明女性患者相对于男性患者对抑郁症的神经内分泌脆弱性更高，可能归因于周期性性激素波动。

许多分析表明，性激素及其对HPA轴活性的影响对抑郁症的发病和预后有综合影响。值得注意的是，这些效应在不同生殖阶段的女性群体中观察时显示出显著差异。此外，围绝经期和绝经后女性抑郁症和心血管风险因素（如高血压和代谢综合征）的高患病率，当基线雌激素水平降低时，可能以协同方式促成观察到的药物相关心律失常事件的性别差异。

关于QT延长，西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀和喹硫平显示PV，而西酞普兰在数值上显示最强烈的信号；此外，舍曲林未发挥PV。这一发现与Beach等人进行的荟萃分析结果部分一致，该分析显示除上述四种药物外，舍曲林在该终点上也有显著PV信号。然而，我们的发现与Glassman等人一致，其中检测到舍曲林与QT间期延长的PV信号。

广泛认为，SSRIs诱导QT延长的病理机制是阻断心肌细胞复极化的主要成分，快速延迟整流钾电流I_Kr，该电流在复极化过程中与I_Ks协同作用。人类醚相关基因（hERG）调节I_Kr。hERG编码的Kv11.1蛋白构成钾通道蛋白的α亚基。因此，hERG基因的异常表达或hERG钾通道的药理阻断可能导致钾外流减慢、复极化延长，从而QT间期延长。在细胞水平，Witchel等人证明了西酞普兰对hERG的剂量依赖性抑制作用。

喹硫平与QT延长的关系在先前研究中未明确建立。一项采用浓度-QT建模和模拟评估喹硫平缓释（XR）制剂QT延长效应的研究发现，治疗剂量下的喹硫平与QT延长无临床相关性，这与我们的发现相反。值得注意的是，Fukushi等人的分析包括五项研究，其中可能存在混杂因素。此外，使用小样本可能损害了该研究的结果。

通过调查QT延长/TdP的构成比，已根据OR进行以下排名：西酞普兰 > 艾司西酞普兰 = 氟西汀 = 喹硫平。文献检索未发现任何可支持此结论的类似研究；换言之，这一发现是前所未有的。这些发现强调临床医生在临床实践中选择西酞普兰时需要更加谨慎，以减轻药物诱导QT延长/TdP的风险。在严重程度方面，喹硫平引起的QT延长/TdP似乎预后更差，这与Wang等人的发现一致，他们发现喹硫平使用者中的严重QT延长（SQTP）与室性心律失常（OR = 2.84，95% CI：1.95至4.13）和心源性猝死（OR = 2.29，95% CI：1.44至3.66）显著相关。

尽管艾司西酞普兰的QT延长/TdP发生率显著高于其他药物，但严重结果的风险较低。西酞普兰表现出类似结果。假设这可能归因于内向电流I_Ca,L的效应。已确定TdP与早期后除极（EAD）现象密切相关，EAD是细胞膜在动作电位（AP）期间由于内向电流增加和/或外向电流减少而经历第二次去极化的过程。除了导致I_Kr抑制的hERG通道阻断外，另一个促成EAD发展的机制是L型钙离子内向流增加引起的细胞膜异常去极化。EAD位于长动作电位时程（APD）岛内，促进陡电压梯度（VG）的动态增加。APD岛边界的VG激活心肌限界区域的L型钙电流，从而电刺激PVC触发TdP。艾司西酞普兰和西酞普兰可能通过对I_Ca,L的直接作用减少钙流，这可能抵消与I_hERG相关的QT延长或最小化EAD产生，从而减少恶性心律失常事件。

大多数检查心房肌电活动的临床研究聚焦于AF。在这方面，西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林和氟西汀显示出不良效应的有力证据。Cao等人进行的荟萃分析证实，使用抗抑郁药显著升高AF可能性（RR = 1.37，95% CI：1.16至1.61）。当前提出的机制可能归因于血清素能抗抑郁药通过作用于5-HT4受体，增加细胞内钙离子浓度，并增加心房肌细胞起搏电流幅度而增加AF风险。关于构成比，唯一阳性结果是西酞普兰与舍曲林相比AF风险显著增加。此外，在我们的研究中，艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛和度洛西汀与氟西汀相比均导致AF预后更差。

关于心脏传导阻滞，西酞普兰和米氮平显示显著PV。先前的病例报告表明，西酞普兰可能增加老年患者心动过缓和心脏传导阻滞的风险。然而，缺乏能够确认这种相关性的临床研究，我们的研究有助于填补这一文献空白。假设西酞普兰抑制L型钙通道电流，可能导致房室传导受损并诱导P–R间期延长和房室传导阻滞。

米氮平属于NaSSAs（去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁药），具有独特的药理学特征，包括强效拮抗中枢α2-肾上腺素能自身受体和异受体，以及拮抗血清素5-羟色胺-2（5-HT2）和5-HT3受体。然而，基于德国国家持续药物警戒计划（AMSP）的心血管不良事件描述性研究发现，与其他抗抑郁药相比，米氮平与心脏心律失常风险显著更低相关（6%，p < 0.001）。然而，有限数量的病例可能导致有偏见的结果。

尽管氟西汀未被确定为心脏传导阻滞的警示药物，且与其他药物相比构成比未显著增加，但预后与西酞普兰相似。这强调临床医生需要更密切关注氟西汀诱导的心脏传导阻滞，避免演变为恶性心律失常。值得注意的是，SNRIs与许多其他药物相比显示出构成比和预后严重性的显著降低，这提供了支持该药理学类别安全性的间接证据。

西酞普兰、艾司西酞普兰和喹硫平显示室性心律失常的数值PV。先前关于室性心律失常与艾司西酞普兰以及西酞普兰关联的研究结论不一致。丹麦一项全国性巢式病例对照研究表明，服用高剂量西酞普兰（>20 mg，HR = 1.46，95% CI：1.16至1.75）和高剂量艾司西酞普兰（>10 mg，HR = 1.43，95% CI：1.16至1.75）的患者院外心脏骤停风险增加。然而，Aakjaer等人的研究将室性心动过速、心室颤动、心室扑动、室性早搏和心脏骤停定义为严重心律失常，表明西酞普兰（RR = 0.87，95% CI：0.62至1.22）和艾司西酞普兰（RR = 0.86，95% CI：0.53至1.40）均未显著增加严重心律失常风险。

Wu等人表明喹硫平与VA/SCD有强关联（OR = 1.29，95% CI：1.07至1.56），这与我们的结论一致。潜在机制可能归因于喹硫平对hERG钾通道的阻断效应，而Wu观察到这种阻断效应的强度与SCD/VA风险成正比。

西酞普兰和艾司西酞普兰在构成比方面未观察到显著差异。然而，发现西酞普兰的室性心律失常发生率显著高于舍曲林。加拿大的一项回顾性研究证实了我们的发现，确认西酞普兰与帕罗西汀或舍曲林相比室性心律失常风险更高（RR = 1.53，95% CI：1.03至2.29）。我们的发现略有不同，在Qirjazi等人的研究中，艾司西酞普兰的室性心律失常风险未显著升高（RR = 0.84，95% CI：0.42至1.68），这表明由于相对较短的90天随访期内VA发生率低（0.05%），一些终点事件可能被忽略。

在预后严重性方面，排名如下：喹硫平 > 西酞普兰 > 艾司西酞普兰。这种现象背后的精确机制仍不清楚。一项研究发现艾司西酞普兰对心脏AP三角化和延长完全复极化的影响稍大。然而，10倍浓度的艾司西酞普兰减少了早期复极化时间，这可能表明R(?)-对映体与S(+)-对映体相比在心脏毒性中发挥特定作用。同样值得注意的是，喹硫平显示构成比显著增加和预后风险显著更高。然而，没有相关文献与我们的发现比较，这值得进一步研究探索。

值得注意的是，除了关注抗抑郁药引起的心律失常外，精神科医生在处方前还必须全面评估患者的心脏状况，排除潜在的心律失常风险因素，如电解质紊乱、甲状腺功能障碍、潜在心血管疾病或多种药物联合使用。心血管医生有责任对服用心律失常PV药物的患者进行定期随访和监测心功能及心电图。此外，他们必须对已有心血管基础疾病的患者进行个体化选择抗抑郁药。发生心律失常时，应立即停用相关药物，并可能提供SNRIs的更安全替代品。此后，应努力恢复心律同时维持电解质平衡。如果这些努力不成功，可考虑电除颤。

局限性

首先，依赖FAERS数据库，该数据库收集自发、自愿的AE报告，引入潜在限制，包括数据不完整、重复和不准确。这使特定药物-事件关联的直接比较和真实风险可靠估计复杂化。

其次，缺乏详细临床数据，如基线患者特征、给药方案和治疗持续时间，限制了对混杂因素的控制并阻碍因果推断。

第三，分析限于八种药物，排除TCAs、其他非典型抗抑郁药和其他SGAs，可能限制发现的普遍性。这将构成我们未来研究的主要焦点。

第四，差异报告率可能偏倚结果，因为更频繁处方的药物固有产生更多报告，可能扭曲PRR。

第五，心律失常可能漏报，因为其检测通常需要超出典型PV窗口的 prolonged 监测，导致潜在报告偏倚，其中一些事件病例未被记录。

结论

西酞普兰和艾司西酞普兰（分类为SSRIs）与心律失常发生表现出最强的相关性。喹硫平（分类为SGA）在QT延长/TdP和室性心律失常事件中表现出更高风险和更差预后。文拉法辛和度洛西汀（分类为SNRIs）未显示任何心律失常的PV，并且具有更低风险和更低程度的AEs。当然，需要更多头对头相关研究。