综述：eIF3b驱动的自噬与Wnt/β-catenin串扰：乳腺癌阿霉素耐药的新调控轴

　　本综述深入探讨了乳腺癌阿霉素（ADM）耐药的新机制，聚焦于真核起始因子3b（eIF3b）通过驱动保护性自噬（Protective Autophagy）促进耐药的核心作用，并前瞻性地提出了其与Wnt/β-catenin信号通路存在潜在交互（Crosstalk）的全新调控轴，为逆转化疗耐药提供了极具前景的理论基础与潜在治疗靶点。

　　

Introduction

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，化疗是其重要的治疗手段。阿霉素（ADM）作为蒽环类药物的代表，虽疗效显著，但其临床应用却深受耐药性的困扰。全球约有30%–50%的患者最终可能产生耐药，在三阴性乳腺癌（TNBC）等侵袭性亚型中，这一比例甚至更高。耐药性导致疾病复发、转移，最终导致患者生存率低下。

乳腺癌的化疗耐药是一个复杂的多因素过程，涉及多种机制，如药物外排增加、凋亡抑制、上皮-间质转化（EMT）、癌症干细胞（CSCs）特性增强以及肿瘤微环境的改变等。其中，药物外排泵，特别是ATP结合盒（ABC）转运蛋白，如ABCB1（MDR1）和ABCG2（BCRP），是导致对ADM等多种化疗药物耐药的主要机制之一。它们通过将药物泵出细胞外来降低细胞内药物浓度。

近年来，自噬（Autophagy）作为一种维持细胞内稳态的重要机制，被发现与肿瘤细胞的化疗耐药密切相关。在多数情况下，自噬被肿瘤细胞利用来应对化疗药物诱导的压力。它通过降解受损的细胞器和蛋白质来提供能量和物质，从而促进细胞存活并抵抗药物诱导的凋亡，表现为保护性自噬（Protective Autophagy）。

Overview of the mechanism of adriamycin (ADM) resistance in breast cancer

ADM耐药是临床治疗中的重大挑战，其机制是多个复杂分子事件共同作用的结果。除上述ABC转运蛋白过度表达导致药物外排增加外，细胞凋亡途径的异常也是导致耐药的重要因素。耐药细胞通常表现出凋亡敏感性降低，这可能与抗凋亡蛋白（如Bcl-2）高表达或促凋亡蛋白低表达有关。

此外，癌症干细胞特性、EMT、DNA损伤修复增强以及肿瘤微环境的改变也在ADM耐药中扮演角色。值得注意的是，这些不同的耐药机制并非孤立存在，而是形成了一个复杂、相互关联、相互影响的网络。例如，Wnt/β-catenin信号通路不仅影响药物外排和凋亡，还与癌症干细胞特性和EMT密切相关。

The role of autophagy in chemotherapy resistance of breast cancer

自噬在肿瘤治疗中扮演着双重角色。一方面，它可以作为一种细胞死亡机制（自噬性细胞死亡）；另一方面，并且在化疗耐药中更为常见的是，自噬被肿瘤细胞用作一种应激适应反应。通过降解细胞内成分，它为生存提供所需的能量和物质，并清除化疗药物（如ADM）诱导的损伤（如线粒体损伤，即线粒体自噬），从而帮助细胞在不利环境中存活，抵抗药物诱导的凋亡或其他形式的细胞死亡，表现为保护性自噬。

在乳腺癌中，大量研究支持自噬在化疗耐药中主要起保护作用。例如，研究发现ADM处理可以上调乳腺癌细胞的自噬水平，而这种自噬的增加与耐药有关。ADM耐药的MCF-7/ADM细胞表现出相对较高的基础自噬水平。

多条信号通路和分子被发现在调节乳腺癌细胞自噬及影响其化疗耐药中发挥作用。例如，钙离子通道TRPC5可通过激活CaMKKβ/AMPKα/mTOR信号通路诱导保护性自噬；FGFR2信号通路可触发AMPKα依赖性自噬；PI3K/AKT信号通路的抑制剂可能诱导保护性自噬导致耐药。非编码RNA（ncRNAs），包括长链非编码RNA（lncRNAs）、微小RNA（miRNAs）和环状RNA（circRNAs），也被广泛报道参与调节自噬和肿瘤细胞耐药。

The Wnt/β-catenin signaling pathway and tumor drug resistance

Wnt/β-catenin信号通路（经典Wnt通路）在胚胎发育和组织稳态中起关键作用。其异常激活在多种肿瘤中普遍存在，并与肿瘤的发生、发展、转移和不良预后密切相关。

在肿瘤耐药方面，Wnt/β-catenin信号通路通过多种机制促进耐药：调节药物外排泵（如ABCB1、ABCG2）的表达；促进肿瘤干细胞特性的维持；诱导上皮-间质转化（EMT）；抑制细胞凋亡；以及与自噬存在交互（Crosstalk）。例如，在乳腺癌干细胞中，GRP78通过稳定β-catenin来调节ABCG2和自噬，影响细胞对紫杉醇的耐药性。

值得注意的是，Wnt/β-catenin通路与自噬之间存在直接且双向的分子相互作用。例如，活化的β-catenin入核后可以抑制ULK1等关键自噬启动子的表达，从而抑制自噬体形成。反之，自噬机器也可直接降解Wnt通路的关键组件（如Dishevelled (Dvl)）或β-catenin本身，形成负反馈环路。

Research progress of eIF3b in tumorigenesis, development, and drug resistance

真核翻译起始因子3（eIF3）是 eukaryotes 中最大、最复杂的翻译起始因子，由多个亚基（eIF3a - m）组成。eIF3亚基的异常表达与多种人类肿瘤的发生、发展密切相关。

eIF3b是eIF3复合物的一个重要亚基。初步研究表明，eIF3b在ADM耐药的乳腺癌细胞系MCF7/ARD中表达显著上调。更重要的是，通过siRNA下调eIF3b的表达后，细胞中自噬相关蛋白的表达显著下调，同时细胞对ADM的化学敏感性显著增加。这些结果强烈提示eIF3b可能通过调节自噬来影响乳腺癌细胞对ADM的耐药性。

Potential association mechanisms among eIF3b, autophagy, and ADM resistance

基于现有文献和初步结果，我们提出eIF3b可能通过自噬调节ADM耐药的假设。eIF3b作为一种翻译起始因子，其可能通过影响特定自噬相关蛋白（如ATG家族成员、LC3、p62等）的翻译效率或表达水平来调节自噬。例如，eIF3b可能选择性促进某些促自噬蛋白mRNA的翻译。

另一方面，eIF3b也可能与Wnt/β-catenin信号通路相关联，并与自噬形成一个复杂的调控网络。它们之间可能存在几种交互模式：eIF3b分别独立调节自噬和Wnt/β-catenin；eIF3b通过调节Wnt/β-catenin通路间接影响自噬；或存在更复杂的串扰与反馈调节。然而，eIF3b如何具体与这些通路相互作用，是目前研究的空白和后续研究需要阐明的关键问题。

Therapeutic prospects and challenges of targeting eIF3b

将eIF3b作为治疗靶点前景可观但也面临挑战。最直接的方法是使用RNA干扰（RNAi）技术（如siRNA或shRNA）进行基因干预。其主要的治疗障碍是体内递送。开发直接结合eIF3b并破坏其在多亚基eIF3复合物中功能的小分子抑制剂是一个更远大的目标。

靶向eIF3b这样的翻译起始核心组件存在合理的安全顾虑，最主要的风险是对正常增殖细胞（如造血干细胞、肠上皮细胞）的靶向毒性，这些细胞本身依赖高速率的蛋白质合成。此外，癌细胞可能激活补偿通路来绕过eIF3b抑制。因此，靶向eIF3b的疗效可能是情境依赖的，或可从联合治疗中获益。

Summary and outlook

ADM耐药是限制乳腺癌化疗疗效和改善患者预后的主要障碍。eIF3b的过表达与ADM耐药相关联，其机制似乎涉及对保护性自噬的调节。我们的初步结果还暗示了其与Wnt/β-catenin信号通路存在潜在关联。

未来研究应侧重于：在分子水平上阐明eIF3b如何调节自噬；研究eIF3b是否影响Wnt/β-catenin信号通路的活性；确定eIF3b、自噬和Wnt/β-catenin信号通路之间是否存在复杂的串扰网络；并在体内模型中验证eIF3b的作用。通过阐明eIF3b调节自噬影响乳腺癌细胞ADM耐药的分子机制，有望为克服乳腺癌化疗耐药提供新的理论依据和潜在治疗靶点。