乳腺癌新型抗肿瘤药物相关心力衰竭的真实世界不成比例分析：一项药物警戒研究

　　本研究基于FAERS、CANADA和JADER三大数据库，首次系统性评估了乳腺癌靶向治疗药物（包括HER2单抗、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂等）与心力衰竭（CF）的关联性，揭示了曲妥珠单抗（Trastuzumab）等药物显著的 cardiotoxicity 信号，为临床治疗决策和心血管风险监测提供了关键循证依据。

　　

背景

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2022年新发病例超过230万例。随着分子分型和精准医疗的发展，新型抗肿瘤药物显著改善了乳腺癌患者的生存预后，包括HER2靶向单克隆抗体（mAbs）、抗体药物偶联物（ADCs）、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICIs）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂以及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等。然而，随着乳腺癌逐渐成为一种慢性病，长期用药带来的心血管毒性等严重不良反应日益受到关注。心力衰竭（CF）作为重要的心脏毒性事件，可能表现为左心室射血分数（LVEF）无症状下降、症状性充血性心力衰竭甚至致命性心脏事件。曲妥珠单抗是首个被广泛证实具有心脏毒性的HER2靶向药物，但新兴药物如曲妥珠单抗德鲁替康（Trastuzumab Deruxtecan）、CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂的心脏安全性尚不明确。随机对照试验（RCTs）因患者选择严格和随访时间短，往往低估了延迟发生或累积性心脏毒性的真实风险。因此，利用自发报告系统进行真实世界药物警戒研究，成为评价药物安全性的重要手段。

方法

研究设计基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS，2004年1月至2025年3月）、加拿大警戒不良反应在线数据库（CANADA，2004年1月至2024年12月）和日本不良药物事件报告数据库（JADER，2004年1月至2024年10月）的个体病例安全报告（ICSRs）。纳入标准包括乳腺癌适应症、使用FDA批准的靶向药物以及CF事件（采用MedDRA标准查询SMQ）。排除重复报告、未批准药物及无CF记录的病例。数据去重采用FDA官方推荐的R软件流程，保留最新报告。统计方法包括计算报告比值比（ROR）及其95%置信区间（CI），使用贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）计算信息成分（IC），并评估时间至发作（TTO）和死亡比例。TTO分析采用中位数、四分位距和韦布尔分布参数（形状参数β<1表示风险随时间下降，β≈1表示恒定风险，β>1表示风险上升）。死亡比例比较采用Pearson卡方或Fisher精确检验，并进行多重校正。此外，通过多变量逻辑回归调整年龄、体重、报告类型、地区、合并用药等混杂因素，并进行敏感性分析（如仅限医疗专业人员报告、窄范围SMQ术语）。

结果

描述性分析显示，FAERS、CANADA和JADER分别识别出7,091、929和545例乳腺癌CF患者，合计8,565例CF事件。患者主要为女性（>98%），中位年龄在FAERS为62岁（IQR 52–71），CANADA为57岁（IQR 47–65）。死亡比例在FAERS为18.26%，CANADA为14.57%，JADER为6.28%。不成比例分析中，曲妥珠单抗在所有数据库均显示强信号（FAERS ROR 2.94，95%CI 2.82–3.06；CANADA ROR 6.15；JADER ROR 7.05），帕妥珠单抗（Pertuzumab）和依维莫司（Everolimus）信号可变。CDK4/6抑制剂和ICIs的ROR普遍较低或呈负相关。BCPNN分析验证了ROR结果。敏感性分析中，阳性对照罗格列酮（Rosiglitazone）显示强信号（ROR 48.03），阴性对照他莫昔芬（Tamoxifen）无关联（ROR 0.59），证实方法有效性。多变量调整后，曲妥珠单抗（aROR 2.33）和依维莫司（aROR 1.93）仍显著关联CF，而帕博西利（Palbociclib）（aROR 0.50）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）（aROR 0.42）和阿特珠单抗（Atezolizumab）（aROR 0.36）呈负相关。仅限医疗专业人员报告的分析结果与总体一致。

时间至发作（TTO）分析显示，单克隆抗体（mAbs）中位TTO最长（FAERS 104天），显著长于其他类别（P=3.37×10^-9）；ADCs（49天）、ICIs（56天）和PI3K/AKT/mTOR抑制剂（40.5天）TTO较短。曲妥珠单抗TTO较长（FAERS 105天；CANADA 365天；JADER 234.5天），而沙卡妥珠戈维康（Sacituzumab Govitecan）最短（FAERS 10.5天）。韦布尔分析表明，mAbs遵循早期失效模式（β<1），依维莫司和帕博西利在FAERS中为早期失效，在其他数据库中为随机失效。

死亡比例分析显示，依维莫司（20.1%）、沙卡妥珠戈维康（22.6%）和阿特珠单抗（23.5%）死亡比例最高，曲妥珠单抗较低（8.75%）。FAERS和CANADA中，曲妥珠单抗德鲁替康、瑞博西利（Ribociclib）和依维莫司的死亡比例显著高于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和帕博西利（P<0.05）。与传统化疗药物比较，多柔比星（Doxorubicin）（ROR 3.52）和表柔比星（Epirubicin）（ROR 2.80）信号最强；曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的CF信号高于多数化疗药，而ICIs和CDK4/6抑制剂信号较低。

讨论

本研究首次利用多国数据库全面评估乳腺癌新型抗肿瘤药物的CF风险，发现HER2靶向mAbs和mTOR抑制剂（依维莫司）与CF显著相关，而CDK4/6抑制剂、ICIs和PARP抑制剂信号较低。曲妥珠单抗的强信号与已知心脏毒性一致，支持现行心脏监测指南。帕妥珠单抗信号不一致可能源于报告差异或联合用药混淆。依维莫司信号在FAERS中显著但未在其他数据库复现，可能与报告偏倚或混杂有关，需前瞻性研究验证。CDK4/6抑制剂、ICIs和PARP抑制剂的低信号提示其心血管安全性较好，但临床仍不容忽视罕见事件。TTO分析揭示了药物特异性时间模式，支持个体化监测策略（如早期加强监测或延长随访）。死亡比例差异反映了药物特异性 lethality，但需谨慎解读因自发报告无法确认因果关系。与传统化疗比较，部分靶向药物心脏风险媲美 anthracyclines，挑战了仅化疗有心脏毒性的传统观念。

研究优势包括多数据库整合、稳健统计方法和敏感性验证，但局限在于自发报告的 underreporting、混杂偏差和缺失临床细节（如基线心脏功能、累积剂量）。结论强调需根据药物类别制定特异性心脏监测策略，并整合药物警戒数据优化乳腺癌长期治疗的安全性与疗效平衡。