炎症生物标志物动态变化对预测川崎病患儿静脉注射免疫球蛋白（IVIG）耐药性的价值研究

　　本综述系统评估了川崎病（KD）患儿在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗前后炎症指标动态变化对IVIG耐药性的预测价值。研究发现，白细胞（WBC）和中性粒细胞计数（NE count）的分数变化（FC）是预测IVIG耐药性的关键指标，其曲线下面积（AUC）分别达0.7677和0.7818，联合预测AUC更达0.8307（苏州队列）和0.8564（安徽验证队列）。研究强调动态监测与非线性风险建模在临床预测中的重要性，为个体化治疗提供新方向。

　　

引言

川崎病（Kawasaki Disease, KD）是一种主要影响5岁以下儿童的发热性疾病，以中小动脉炎症为特征，是发达国家儿童获得性心脏病的主要病因。其最严重的后果是冠状动脉病变（Coronary Artery Lesions, CAL），未经治疗者中约25%会发展为冠状动脉瘤甚至猝死。标准治疗方案为高剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合口服阿司匹林，但约10%–20%患儿会出现IVIG耐药，显著增加CAL风险。早期识别IVIG耐药对及时干预至关重要。

尽管已有多个评分系统（如Kobayashi、Egami、Formosa、Sano评分）用于预测IVIG耐药和CAL，但因遗传和环境差异，这些系统在人群中的泛化性有限。此外，既往研究多依赖治疗前单时间点指标（如中性粒细胞-淋巴细胞比值NLR、血小板-淋巴细胞比值PLR、C反应蛋白-白蛋白比值CAR），其预测性能均不理想（AUC多低于0.72）。本研究创新性地提出：炎症标志物在疾病过程中动态波动，治疗前后的分数变化（Fractional Change, FC）可能提供更强大的预测价值。

方法

研究设计为双中心回顾性队列研究，纳入苏州大学附属儿童医院（开发队列，n=1,796）和安徽省儿童医院（验证队列，n=636）的KD患儿。IVIG耐药定义为治疗后36小时内体温仍≥38.0°C。实验室数据包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE count）、淋巴细胞计数（LY count）、血红蛋白（Hb）、C反应蛋白（CRP）及衍生指标如NLR、PLR、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）、CRP-淋巴细胞比值（CLR）等。分数变化（FC）计算公式为：FC = (治疗后值 - 治疗前值)/治疗前值。

统计分析采用t检验、非参数秩和检验、逻辑回归（单变量和多变量）、受试者工作特征（ROC）曲线分析、限制性立方样条（RCS）检验非线性关系，并构建列线图（Nomogram）模型和网页风险计算器（https://ivig-resistance-prediction-model-fractional-change.shinyapps.io/Kawasaki_nomogram/）。

结果

基线特征显示，IVIG耐药发生率为7.8%（140/1,796），耐药组与应答组在CAL发生率和发热持续时间上有显著差异（P<0.05）。多变量回归分析识别出独立预测因子：治疗前CLR和Hb、治疗后CLR、LMR、NLR和Hb，以及WBC(FC)、Hb(FC)、NE%(FC)、NE count(FC)（P<0.05）。

ROC分析表明，WBC(FC)和NE count(FC)是预测IVIG耐药的最强指标，AUC分别为0.7677和0.7818，优于其他参数。FC联合预测的AUC在开发队列和验证队列分别达0.8307和0.8564。RCS分析揭示所有预测变量与IVIG风险间存在显著非线性关系（P<0.001），例如：

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  NE count(FC) > -0.69时，OR>1，提示中性粒细胞计数下降不足或升高与耐药风险显著相关；
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  WBC(FC) > -0.373时，OR急剧上升；
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  治疗后Hb <111.16 g/L时，风险显著增加。

基于WBC(FC)、NE%(FC)、NE count(FC)、Hb(FC)构建的列线图模型在内部和外部验证集中AUC分别为0.813和0.824，校正曲线和决策曲线分析（DCA）显示良好的校准度和临床净效益。相较于传统评分系统（如Egami评分AUC=0.667），本模型表现出更高的预测平衡性。

讨论

本研究首次系统证实炎症标志物动态变化（尤其是WBC和NE count的FC）在预测IVIG耐药中的核心价值。中性粒细胞在KD免疫 pathogenesis 中通过趋化、脱颗粒、氧化爆发和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等机制驱动炎症过度激活，其动态变化比单时间点测量更能反映疾病活动性。

CLR和LMR作为易获取的炎症指标，也被识别为独立预测因子，但其机制仍需深入探索。研究发现的多变量非线性关系强调：未来预测模型需纳入动态评估和阈值优化，以提升临床适用性。例如，当NE count(FC)高于-0.55阈值时，耐药风险显著上升，这为实时监测和干预 timing 提供了依据。

局限性与展望

本研究为回顾性设计，可能存在选择偏倚；样本仅基于中国人群，结论在外族裔中的泛化性需进一步验证；CAL定义采用Z≥2，可能高估了轻微扩张病例。未来应开展前瞻性队列研究，结合轨迹模型识别KD亚型，并探索遗传-环境互作对炎症动态的影响。

结论

动态监测炎症生物标志物（尤其是WBC和NE count的分数变化）显著提升IVIG耐药预测精度。非线性风险关联提示需建立阈值化动态评估体系。未来应开发整合多时间点FC的预测模型，以优化KD患儿个体化治疗策略。