综述：关于药物-药物相互作用网络聚类方法的全面综述

《Quantitative Biology》：A comprehensive review of cluster methods for drug–drug interaction network

　　药物-药物相互作用（DDI）网络分析中，无监督聚类方法在发现潜在作用机制和预测组合效应方面具有独特优势。本文系统总结了基于药物信息（结构、靶点、药效动力学等）和网络拓扑（协同/拮抗关系）的聚类方法，提出整合多源数据（如化学指纹、代谢组学）的融合策略，并构建了评估聚类质量的指标（纯度、边纯度、NMI等）。研究表明，聚类方法可有效揭示药物作用机制共性，为复方新药研发提供理论支撑。

　　药物-药物相互作用（DDI）的检测在合理使用药物组合方面具有重要意义。然而，实验方法通常耗时且繁琐，难以满足大规模筛选的需求。因此，研究人员开发了多种计算方法来预测DDI，这些方法涵盖机器学习、复杂网络分析和深度学习等技术。尽管已有大量综述文章总结了这些方法，但多数聚焦于监督学习，而对无监督学习（如聚类方法）的关注较少。本文旨在系统性地总结无监督方法在DDI网络分析中的应用，突出其在DDI预测和作用机制挖掘方面的独特优势，并探讨其局限性及未来发展方向。

药物组合疗法在应对耐药性方面展现出巨大潜力。与单药治疗相比，联合用药不仅能够提高治疗效果，还能扩大抗菌谱，并延缓耐药性的产生。然而，药物组合的效果通常分为三种类型：协同作用（synergy）、拮抗作用（antagonism）和加性作用（additive），分别对应实验结果大于、小于或等于单药效果的总和。在微生物学实验室中，常用的检测方法是棋盘法（checkerboard assay），但该方法操作复杂，难以实现高通量筛选。因此，开发高效的计算方法成为当前研究的重点。

随着高通量筛选技术的发展，大量药物组合数据被积累，为DDI的计算方法提供了丰富的数据基础。目前，已有多个数据库收录了不同类型的药物组合信息，如抗生素组合数据库（ACDB）和抗生素辅助剂组合数据库（AADB）。这些数据库涵盖不同种类的药物（如抗生素、人类靶向药物和食品添加剂）以及多种细菌菌株。然而，这些数据库大多集中在二元药物组合，对高阶药物组合的研究仍显不足。因此，一些研究开始探索高阶药物组合的模式，以更全面地理解DDI的复杂性。

药物相似性的计算是聚类方法的核心基础。在药物组合研究中，常用的药物信息包括化学结构、靶点、药理作用、药代动力学和治疗分类（如ATC代码）。基于这些信息，药物相似性可以采用多种计算方式，如分子指纹（Molecular Fingerprints）、网络邻近度（Network Proximity）和治疗相似性（Therapeutic Similarity）。分子指纹是通过化学信息学工具（如RDKit）生成的二进制向量，能够描述分子结构中特定子结构的存在与否。例如，MACCS指纹和Morgan指纹是两种常用的分子指纹，分别基于166位和2048位的二进制编码。虽然这些方法能够捕捉分子的结构信息，但它们主要基于二维结构，可能无法充分反映三维空间结构的特征。为此，Axen等人提出了E3FP指纹，这是一种基于三维分子结构的表示方法，能够更全面地描述分子特性。

除了结构信息，药物的药理作用（如靶点、作用机制）也是计算相似性的重要依据。药物可以通过映射到蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络来计算药理相似性。网络邻近度是一种常用的计算方法，用于衡量药物在PPI网络中的相互作用程度。此外，药物的药代动力学信息（如细菌生长曲线）和治疗分类信息（如ATC代码）也可以用于计算药物相似性。例如，基于ATC代码的治疗相似性可以通过逐步计算不同层级的代码相似性来实现。这种多源信息融合的方法能够增强聚类结果的鲁棒性和完整性，尤其在面对数据噪声时具有优势。

在DDI网络的聚类分析中，除了基于药物信息的聚类方法，网络拓扑结构（即边信息）也是重要的考虑因素。DDI网络通常包含药物之间的相互作用类型（如协同或拮抗），因此，基于网络拓扑的聚类方法可以利用这些信息来提高聚类质量。例如，Prism II算法通过计算药物组之间的欧几里得距离和单色熵（monochrome entropy）来逐步合并药物组。而随机块模型（Stochastic Block Model）则用于预测未知的药物相互作用，其在大多数情况下表现出更高的准确性。此外，Lv等人提出了一种基于网络相似性的聚类方法，通过计算节点之间的相似性来构建DDI网络的聚类结构，结果显示该方法能够更好地反映已知的抗生素分类（如作用机制）。

为了评估聚类结果的质量，研究者开发了多种评价指标，包括基于节点的指标和基于边的指标。基于节点的指标如纯度（purity）和归一化互信息（NMI），主要用于衡量药物在聚类中的分类准确性。纯度计算的是正确分类的药物比例，而NMI则通过信息理论的视角，衡量聚类结果与真实类别之间的信息共享程度。这些指标在评估聚类质量时具有重要意义，但它们可能受到聚类数量的影响，因此需要进行归一化处理。

基于边的指标如边纯度（edge purity）和边NMI（edge NMI）则用于评估不同聚类组之间的相互作用是否具有相似性。例如，边纯度衡量药物组合是否在聚类组内表现出一致的协同或拮抗作用，而边NMI则衡量聚类结果对药物相互作用类型（如协同或拮抗）的预测能力。这些指标能够帮助研究者更全面地理解DDI网络的结构特性，并优化聚类算法的性能。

尽管聚类方法在DDI网络分析中展现出良好的潜力，但仍面临诸多挑战。首先，现有研究多集中在抗生素-抗生素网络，而对抗生素-辅助剂网络的关注较少。由于辅助剂的作用机制通常未知，基于药理作用的聚类方法面临较大困难。其次，在大数据时代，药物组合数据的多样性（如多物种DDI、多类型药物信息）为聚类方法提供了更丰富的输入来源，但如何有效整合这些信息仍是一个关键问题。此外，确定最佳聚类数量是聚类分析中的核心问题，传统的基于性能指标的搜索方法效率较低，需要更智能的算法来优化这一过程。最后，大多数研究仍聚焦于二元药物组合，而高阶药物组合（如三元或四元组合）的研究相对较少。传统的DDI网络难以捕捉这些复杂的相互作用，因此，超图（Hypergraph）作为一种新的网络表示方法，能够更灵活地建模高阶药物组合的协同或拮抗效应。

未来，随着多模态学习技术的发展，特别是针对缺失模态（如未知作用机制）的处理，聚类方法在DDI网络分析中的应用将更加广泛。此外，结合半监督学习（Semi-supervised Learning）和强化学习（Reinforcement Learning）等技术，有望进一步提升聚类方法的准确性和可解释性。同时，超图等新型网络结构的引入，也将为研究高阶药物组合提供新的思路和工具。

药物组合的聚类方法不仅有助于DDI的预测，还能用于药物功能注释和药物再利用（Drug Repurposing）。例如，通过聚类分析，可以发现具有相似作用机制的药物群体，从而为新的药物组合设计提供依据。此外，药物组合的聚类结果可以用于挖掘潜在的协同作用，为临床治疗方案的优化提供支持。随着技术的不断进步，聚类方法在药物组合研究中的应用前景广阔，有望成为药物发现和开发的重要工具。

总之，本文系统总结了药物组合聚类方法的发展和应用，探讨了基于药物信息和网络拓扑结构的聚类方法，并分析了当前研究中的局限性和未来发展方向。通过整合多源数据、优化聚类算法和引入新型网络结构，聚类方法将在药物组合研究中发挥更大的作用，为理解DDI机制、发现新的协同药物组合和优化药物治疗方案提供新的视角和方法。