综述：生物信息学中的大语言模型

　　本综述系统探讨了大语言模型（LLM）在生物信息学中的前沿应用，涵盖其基础架构（如Transformer、BERT、GPT）、关键训练方法（预训练、微调、知识蒸馏）及在多组学数据分析（基因组、转录组、蛋白质组）、疾病诊断（阿尔茨海默病、癌症）、药物发现（靶点识别、分子对接）和疫苗开发中的突破性进展，同时深入剖析了数据偏差、隐私保护与模型可解释性等核心挑战。

　　

背景：语言模型与生物信息学基础

大语言模型（LLM）如BERT和GPT通过Transformer架构 revolutionized 自然语言处理（NLP），其核心机制包括自注意力（Self-Attention）、表征学习（Representation Learning）和自监督训练（Self-Supervised Learning）。这些技术被成功适配至生物信息学领域，因生物序列（DNA、RNA、蛋白质）与自然语言在结构上高度相似：核苷酸或氨基酸残基可视为“词汇”，序列片段构成“语句”，而全基因组或蛋白质组则相当于“文档”。

生物信息学中的LLM需应对多层级生命活动数据：

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  分子层级：核酸、氨基酸序列及小分子化合物；
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  基因组尺度：遵循中心法则（Central Dogma）的DNA→RNA→蛋白质调控网络；
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  细胞层级：基因表达、蛋白互作（PPI）及通路网络；
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  组织/器官系统：跨细胞类型的空间转录组与病理表型；
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  群体/宏基因组：人群变异与微生物组互作。

为统一描述这些多维实体，本研究提出“生命活性因子（Life Active Factors, LAFs）”概念，涵盖具体分子（如基因、药物）、抽象组件（如调控网络、生物通路）及生物学测量指标（如表型、疾病标志物），从而弥合多模态数据间的语义鸿沟。

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关键方法与模型演进

训练策略创新

1. 1.
   预训练（Pre-training）：
   LLM利用大规模无标注生物序列（如UniProt蛋白质库、GenBank核酸库）进行掩码语言建模（Masked Language Modeling, MLM），学习序列的上下文表征。例如，DNABERT通过k-mer分词化处理DNA序列，而RNA-FM直接对核苷酸进行单字符编码。
2. 2.
   微调（Fine-tuning）：
   针对下游任务（如启动子预测、剪接位点识别）使用标注数据优化模型。参数高效微调技术如LoRA（Low-Rank Adaptation）显著降低计算成本。
3. 3.
   人类反馈强化学习（RLHF）：
   通过奖励模型对齐生物医学偏好，提升输出可靠性，避免“奖励黑客”（Reward Hacking）问题。
4. 4.
   知识蒸馏（Knowledge Distillation）：
   将大型教师模型（如AlphaFold2）的知识压缩至轻量化学生模型，实现高效部署。

领域适配模型

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  基因组分析：
  DNABERT-2采用字节对编码（BPE）提升序列处理效率；HyenaDNA支持长序列上下文建模；Nucleotide Transformer整合多物种基因组数据预测功能元件。
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  转录组分析：
  SpliceBERT识别RNA剪接位点；RNA-MSM利用多序列比对（MSA）增强进化约束建模。
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  蛋白质组分析：
  ESM-1b、ProtTrans学习氨基酸序列表征，用于结构预测与功能注释；AlphaFold3通过模板自由建模精准预测蛋白质-肽复合物结构。
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  单细胞多组学：
  scGPT、Geneformer将基因表达量离散化为词汇，结合位置编码构建细胞“语句”，实现细胞类型注释与扰动响应预测。

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核心应用场景

1. 基因组与表观基因组学

LLM解析非编码区调控语法，例如：

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  EpiGePT模型整合DNA序列、转录因子结合谱及3D染色质互作（Hi-C数据），预测细胞类型特异性功能元件；
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  染色质注意力引导：通过余弦相似度损失对齐染色质环（Chromatin Loops），增强增强子-启动子互作预测。

2. 蛋白质结构与互作

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  结构预测：AlphaFold系列凭借注意力机制与MSA集成，实现近实验精度的蛋白质结构预测；
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  互作网络：Graph-BERT、MARPPI模型推断蛋白质-蛋白质互作（PPI）与药物-靶点结合亲和力；
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  翻译后修饰：PTMGPT2通过提示学习识别磷酸化、甲基化等修饰位点。

3. 疾病机制与诊断

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  神经退行性疾病：
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    ChatGPT分析临床笔记早期预测MCI向阿尔茨海默病（AD）转化；
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    EEG-GPT分类脑电图（EEG）异常模式，辅助癫痫诊断；
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    语音转录模型（如ADReSS挑战方案）通过语言模式分析识别AD相关失语症。
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  癌症放疗：
  多模态LLM融合CT/MRI影像与临床报告，自动勾画肿瘤靶区（OAR）与剂量预测。

4. 药物研发与疫苗设计

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  靶点识别：
  DTI-LM仅凭序列数据预测药物-靶点互作，解决冷启动问题；
  ConPlex通过对比学习区分真实互作与诱饵信号。
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  分子对接：
  LaMPSite基于序列与配体分子图预测结合位点，无需3D结构输入；
  RTMScore整合图Transformer提升对接精度。
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  疫苗开发：
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    MAIVeSS平台筛选抗原匹配的高产流感病毒株；
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    LLM分析VAERS数据库监测疫苗接种不良事件；
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    社交媒体情感分析（如Twitter）追踪疫苗犹豫动态。

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挑战与未来方向

现存问题

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  数据偏差：训练集人群代表性不足加剧健康差异；
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  计算成本：长序列处理内存开销大（如基因组contig）；
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  可解释性：黑盒决策阻碍临床可信度；
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  隐私伦理：患者数据合规使用面临HIPAA/GDPR约束。

前沿趋势

1. 1.
   轻量化架构：采用LoRA、QLoRA压缩模型，适应资源受限场景；
2. 2.
   多模态融合：整合影像、文本与序列数据实现全息生物表征；
3. 3.
   持续学习：动态更新模型以适应新兴数据（如新病原序列）；
4. 4.
   联邦学习：跨机构协作训练打破数据孤岛，保障隐私安全。

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结论

大语言模型正重塑生物信息学研究范式，其通过解码生物序列的“语言逻辑”，在基因组解读、疾病诊断、药物发现等领域展现出变革潜力。然而，迈向临床可靠应用仍需攻克数据质量、计算效率与伦理合规等核心挑战。未来，融合多模态生物数据的下一代LLM将推动精准医学迈向动态、个性化与可解释的新阶段。