芬兰晚期非小细胞肺癌全面基因组分析：一项真实世界队列研究

　　本文系统分析了芬兰晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全面基因组分析（CGP）结果，揭示了其独特的基因突变谱。研究发现45%的患者携带可靶向治疗的基因变异（ESCAT I/II级），包括KRAS G12C（18%）和EGFR突变（14%）。研究首次报道芬兰人群中CHEK2 Ile157Thr突变的高发生率（9.4%），并发现肿瘤突变负荷（TMB）与吸烟史显著相关。该研究为北欧人群NSCLC精准治疗提供了重要依据，同时揭示了临床实践中靶向药物可及性的挑战。

　　

ABSTRACT

背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种生存率低、预后差的疾病。随着驱动基因突变的发现，靶向治疗改善了治疗结果，尤其在腺癌中。全面基因组分析（CGP）可揭示癌症的基因突变谱，帮助识别可操作的突变。癌症突变谱因患者种族背景而异，而芬兰人群NSCLC基因特征的数据有限。

材料与方法

分析了2021年11月至2023年3月期间在坦佩雷大学医院接受CGP的96例晚期NSCLC的基因突变谱，并与国际数据集进行了比较。

结果

45%的患者鉴定出与靶向治疗相关的临床可操作变异，其中从不吸烟者占63%，曾吸烟者占41%。最常见的可操作变异是KRAS G12C（18%），其次是EGFR变异（14%）。然而，仅有33%携带可操作变异的患者接受了靶向治疗。中位肿瘤突变负荷（TMB）为5，31%的患者TMB大于10。

结论

CGP影响NSCLC的治疗策略。近半数患者存在符合获批靶向治疗的基因变异。除这些发现外，CGP还提供额外数据以评估治疗决策和结局，包括共发基因变异和TMB。在真实世界临床实践中，最佳治疗的可及性不同可能限制这些信息的实际应用。

Abbreviations

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  CGP: comprehensive genomic profiling
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  ESCAT: ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets
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  F1CDx: FoundationOne CDx
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  F1LCDx: FoundationOne Liquid CDx
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  MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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  TKI: tyrosine kinase inhibitors
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  TMB: tumour mutational burden

1 Introduction

肺癌是全球及芬兰癌症相关死亡的主要原因，2022年分别占全球和芬兰癌症死亡的19%和18%。芬兰肺癌患者2020–2022年的五年相对生存率为17%，显著低于所有癌症的生存率（男性69%，女性71%）。预后差主要源于晚期诊断，超过50%的芬兰NSCLC患者在确诊时已处于晚期（IV期），限制了治疗选择。

近年来肺癌预后有所改善，部分原因在于多个驱动突变和靶向疗法的发现，改变了治疗方式和患者结局。基因突变在所有肺癌亚型中均有发现，尤其在腺癌中。腺癌中常见的驱动突变包括EGFR、KRAS、ROS和RET基因突变，针对这些突变已有靶向治疗。

相同组织学类型的癌症可表现出高度可变的基因谱。下一代测序（NGS）能够使用最少的样本材料同时、经济高效地分析多个基因的多种突变。全面基因组分析（CGP）通过同时分析数百个基因标志物进一步增强这一能力，识别可能通过药物治疗或影响治疗结局的临床相关突变。

癌症突变流行率受患者种族背景影响。EGFR突变在东南亚人群中的流行率最高，在西方国家显著较低。芬兰人群在遗传上不同于更广泛的欧洲人群，先前对非转移性肺癌的基因分析揭示了特定突变频率的差异。然而，迄今为止，尚无专门针对芬兰人群晚期肺癌基因发现的研究发表。

本研究确定了FoundationOne CDx基因panel在晚期NSCLC患者中发现的基因分布，旨在调查芬兰数据集的突变谱是否与国际数据集不同，从而为芬兰人群晚期NSCLC的基因发现提供新的宝贵见解。

2 Material and Methods

2.1 Patients

进行了一项回顾性观察研究，对象为2021年11月至2023年3月期间在坦佩雷大学医院接受全面基因组分析的所有非鳞状NSCLC患者以及吸烟少于10包年的鳞状细胞肺癌患者。2021年11月，CGP被坦佩雷大学医院采用为晚期NSCLC患者的常规临床评估手段。CGP适用于疑似晚期NSCLC且被认为适合抗癌药物治疗的患者。该医院服务约9%的芬兰人口，研究期间对96例NSCLC患者进行了CGP。回顾性审查电子病历以识别2021年11月至2023年3月期间在坦佩雷大学医院评估的所有NSCLC个体。所有接受CGP的患者均纳入研究队列。NSCLC诊断由机构病理学家根据2021年WHO胸部肿瘤分类做出，肿瘤根据当前第8版TNM分类进行分期。PD-L1状态通过免疫组化（IHC）在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织切片上测定，使用SP263 PD-L1抗体（Roche-Ventana）。

研究根据关于健康和社会数据二次使用的国家立法（552/2019）进行，该立法允许对作为标准临床实践一部分收集的个人健康数据进行假名化处理和访问用于研究目的。Pirkanmaa福利服务区作为数据控制者，授予数据访问许可（许可号2802/2023）。根据芬兰国家研究诚信委员会（TENK）的指南，这项基于登记和档案的研究不需要研究伦理委员会的伦理审查。根据立法规定，报告结果必须匿名化，且不能报告个体水平数据。从电子病历中收集基本假名化患者人口统计和临床信息，以及CGP结果。根据立法获得了知情同意的豁免。

2.2 Next-Generation Sequencing

使用FoundationOne CDx（F1CDx: Foundation Medicine Inc., Cambridge, MA, USA）全面基因组分析检测进行NGS分析。对93例患者的FFPE肿瘤材料进行F1CDx，使用的标本至少含有50 ng DNA用于文库构建。F1CDx采用靶向高通量杂交捕获技术检测324个基因中的替换、插入和缺失变异（indels）以及拷贝数变异，同时检测特定基因重排和基因组特征，包括微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）。FoundationOne Liquid CDx（F1LCDx）覆盖324个基因、从血液测量的肿瘤突变负荷（bTMB）和高微卫星不稳定性（MSI-H）。对3例组织样本不足以进行F1CDx的患者，使用来自外周全血的血浆进行F1LCDx。

2.3 Statistical Analyses

使用卡方检验或Fisher精确检验比较不同组间基因变异的频率。使用Spearman检验评估线性相关性。p值小于0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS（IBM, version 29.0.1.0）进行统计分析。使用R（R Core Team, version 4.4.2）计算和可视化变异流行率。

3 Results

3.1 Patient Characteristics

使用F1CDx或F1LCDx对96例NSCLC患者进行了全面基因组分析。中位年龄73岁（范围46–91），65%为男性。队列中19例患者（20%）从不吸烟，其中大多数为女性（68%，13/19）。腺癌是最常见的肿瘤组织学类型，占92%。根据机构指南，还对4例吸烟少于10包年的鳞状细胞肺癌患者进行了检测。大多数患者为IV期NSCLC（80%）。3例患者有移民背景，其余为芬兰欧洲裔。队列的临床特征总结在表1中。

大多数患者为新诊断，13例为复发性疾病且先前接受过治疗。其中10例接受过手术治疗，8例的NGS样本取自原始手术标本。无一在NGS分析前接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；然而，2例接受过免疫肿瘤治疗——1例在先前铂类化疗后接受atezolizumab，另1例在放化疗后接受nivolumab。其余88例患者的样本从最易获取的部位收集。1例复发性疾病患者在NGS取样前接受过放化疗。46份样本取自原发肿瘤，39份取自转移部位。总共57份样本为组织学样本，36份为细胞学样本。此外，从外周全血血浆中收集了3份液体活检。

3.2 Mutational Profile of Tumours

在256个基因中鉴定出基因变异。最常突变的基因是TP53，69%的肿瘤存在一个或多个变异。其次是肿瘤抑制基因CDKN2A/B（38%）。最常突变的癌基因是KRAS，33%的肿瘤发生变异。RICTOR（致癌mTOR2复合物的核心组件）在21%的肿瘤中发生变异，肿瘤抑制基因KMT2D也是如此。19%的肿瘤发现EGFR变异。其次是肿瘤抑制基因KEAP1（18%）、STK11（17%）和MTAP（17%）。较少观察到癌基因ERBB2（10%）、MET（6%）和BRAF（4%）的变异。与NSCLC最相关的基因如图1所示。

在7例患者（7.3%）中鉴定出融合，包括4例ALK以及各1例ROS1、RET和ABL1。未检测到FGFR或NTRK融合。EML4-ALK融合包括3例Variant 1和1例Variant 3a/b。1例携带EML4-ALK Variant 1融合的患者还表现出ALK-ZRANB3非经典融合。其余融合包括各1例SDC4-ROS1、KIF5B-RET和ABL1-TSC1非经典融合。使用ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）分类系统对临床可操作基因变异进行分类。我们队列中鉴定出的可操作ESCAT level I/II变异呈现在表2中。

18例患者（19%）发现EGFR基因变异，其中13例（14%）检测到可操作的ESCAT level I变异。11例患者发现TKI致敏EGFR突变，而2例鉴定出EGFR exon 20插入，详见表2。2例携带Leu858Arg突变的患者具有复合EGFR突变，1例具有Leu833Val突变，另1例具有Arg766His突变。2例患者具有罕见的EGFR突变，这些突变对第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感：1例具有Ser768Ile和Gly719Ser，另1例具有Leu861Gln和Leu833Phe。观察到8例EGFR扩增：4例与EGFR exon 19缺失同时发生，1例与EGFR exon 20插入同时发生，3例独立发生。此外，2例患者具有意义不明的EGFR变异：Tyr270Cys和Glu282Lys。

对于KRAS，最常见的基因组变异是Gly12Cys，存在于53%的具有任何KRAS变异的患者中，并被分类为ESCAT level I变异。其次是Gly12Val（n=5, 16%）、Gly12Asp（n=3, 9%）、Gly13Asp（n=3, 9%）、Gln61His（n=2, 6%）和1例患者的Gly12Phe。鉴定出6例KRAS扩增：3例与Gly12Cys共存，1例与Gly12Val共存，2例独立发生。4例患者鉴定出MET exon 14跳跃突变，其中1例还同时存在MET扩增。此外，在1例患者中鉴定出Leu1195Phe MET突变。对于BRAF基因，观察到2例Val600Glu突变，1例患者出现BRAF扩增。1例患者鉴定出ERBB2 exon 20插入，6例观察到ERBB2扩增。

我们将队列中的基因组变异与通过cBioPortal访问的纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）队列报告进行了比较。仅考虑使用MSK综合可操作癌症靶点突变分析（MSK-IMPACT）测序的NSCLC肿瘤组织样本，MSKCC队列包括753例肺腺癌、38例肺鳞状细胞癌和89例分类为其他亚型。我们的队列与MSKCC在TP53（69% vs. 56%）、KRAS（33% vs. 27%）、ERBB2（10% vs. 7%）、ALK（10% vs. 9%）和BRAF（4% vs. 5%）的变异百分比相似。然而，EGFR（19% vs. 34%）和MET（6% vs. 13%）变异较少见。

与MSKCC队列相比，SMARCA4（14% vs. 9%）、CHEK2（11% vs. <1%）、PIK3CA（10% vs. 6%）和TET2（10% vs. 2%）的致病性或可能致病性变异更普遍。在CHEK2变异中，9例患者（82%）携带Ile157Thr突变，可能是一种胚系变异。8例使用F1CDx测序，1例使用F1LCDx，但由于无肿瘤样本可用，无法确认胚系状态。TET2是一种肿瘤抑制基因，与各种癌症相关，包括血液恶性肿瘤和实体瘤。在10例具有截短TET2突变的患者中，2例使用F1LCDx测序，其余使用F1CDx。无一有克隆性造血或血液恶性肿瘤，表明这些突变与当前肺癌相关。我们的队列还有更多RET（9% vs. 4%）和ROS1（8% vs. 5%）变异，尽管这归因于意义不明变异比例较高。

队列的中位肿瘤突变负荷（TMB）为每兆碱基5个突变（mut/Mb），F1CDx的中位数为7 mut/Mb（范围0–33）。3例F1LCDx检测的平均bTMB为1.33 mut/Mb（范围0–4）。总共30例患者的TMB至少为10 mut/Mb（TMB-H）。在任何F1CDx或F1LCDx检测中均未检测到微卫星不稳定性。

96%的患者评估了PD-L1状态。患者被分为三个临床相关的PD-L1表达亚组：小于1%、1%–49%和50%或更高，分别代表32%、34%和29%的患者。未观察到PD-L1表达与肿瘤突变负荷之间的相关性。与PD-L1 50%或更高组相比，PD-L1阴性组（<1%）中TMB-H患者的比例更高（42% vs. 11%, p=0.001）。跨PD-L1亚组的TMB显示在图2中。

3.3 Co-Occurring Mutations

TP53是最普遍的共存变异，发生在具有CDKN2A/B变异的肿瘤中（72%, 26/36）、KRAS（72%, 23/32）、EGFR（83%, 15/18）、FLT1（75%, 12/16）、KEAP1（65%, 11/17）、KMT2D（70%, 14/20）、SMARCA4（71%, 10/14）、STK11（56%, 9/16）以及所有具有AKT3变异的肿瘤中（100%, 8/8）。3例具有TKI致敏EGFR变异的患者还同时存在TP53突变以及肿瘤抑制基因ARID1A、NF1或RB1的变异，这些与较差结局相关。CDKN2A/B共存变异在具有STK11（63%, 10/16, p=0.024）、KEAP1（59%, 10/17, p=0.045）和SPEN（90%, 9/10, p<0.001）变异的肿瘤中显著存在，并且在所有具有MTAP变异的肿瘤中（100%, 16/16, p<0.001）都存在。与KRAS共存的变异包括FLT1（28%, 9/32, p=0.033）、APC（16%, 5/32, p=0.015）和KEAP1（16%, 5/32），其中4例肿瘤还携带STK11变异，形成KRAS-KEAP1-STK11突变谱（13%, 4/32）。KRAS-STK11-KEAP1组合与较差的总生存期相关。

3.4 ESCAT Actionability and Targeted Therapy

我们使用ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）对临床可操作基因变异进行分类。总共43例患者（45%）携带至少一个具有EMA/FDA批准匹配疗法的可操作基因变异：42例患者具有level I变异，1例具有level II变异。这些患者中三分之一（33%）接受了相应的靶向治疗（图3）。

具有经典EGFR突变的患者接受奥希替尼治疗，而1例具有罕见EGFR突变的患者接受第二代EGFR抑制剂治疗。2例具有ALK融合的患者接受阿来替尼治疗，具有ROS1融合的患者接受克唑替尼治疗，具有RET融合的患者接受普拉替尼治疗。1例具有MET exon 14跳跃突变的患者在铂类化疗后接受特泊替尼治疗。

2例具有EGFR TKI致敏突变和2例具有ALK融合的患者在靶向治疗开始前死亡。接受治疗的主要障碍是芬兰社会保险机构不予报销。未报销的治疗包括amivantamab（EGFR exon 20插入）、sotorasib（KRAS Gly12Cys）、trastuzumab deruxtecan（ERBB2 exon 20插入）以及dabrafenib-trametinib或encorafenib-binimetinib（BRAF Val600Glu）。对于MET exon 14跳跃突变，特泊替尼在免疫治疗或化疗后获得报销，适用于我们队列中的1例患者。

FDA已批准抗PD-1抗体pembrolizumab用于治疗具有≥10 mut/Mb肿瘤突变负荷（TMB-H）的转移性实体瘤，但EMA尚未批准pembrolizumab仅基于TMB-H。TMB-H被分类为ESCAT level I变异，在队列中30例患者（31%）中发现，其中10例还具有level I基因变异。总共63例患者（66%）具有ESCAT level I或II基因组变异。

3.5 Association of Clinical Characteristics on Genomic Alterations

从不吸烟者比曾吸烟者更可能携带ESCAT level I EGFR变异（37% vs. 8%, p=0.004），而RET和ROS1融合仅存在于从不吸烟者中。排除KRAS Gly12Cys，其他ESCAT I/II基因变异在从不吸烟者中比曾吸烟者更普遍（58% vs. 18%, p<0.001）。相反，STK11变异在从不吸烟者中不存在（0% vs. 21%, p=0.036）。TMB与烟草使用包年数线性相关（Spearman系数0.559, p<0.001）。曾吸烟者的中位TMB为8 mut/Mb，而从不吸烟者为3 mut/Mb。无一从不吸烟者表现出TMB≥10 mut/Mb（TMB-H）（0% vs. 39%, p=0.001）。曾吸烟者和从不吸烟者之间可操作变异的比较显示在表3中。

4 Discussion

我们分析了芬兰NSCLC患者的全面基因组分析（GCP）结果。CGP适用于晚期NSCLC患者，队列中仅包括4例早期疾病患者。因此，CGP发现主要反映晚期NSCLC。45%的患者鉴定出临床可操作基因变异，在从不吸烟者中更常见（63% vs. 41%）。然而，仅33%符合条件的患者接受了靶向治疗，主要原因是缺乏报销。欧洲国家之间在癌症治疗可及性方面存在显著不平等。虽然癌症药物在获得营销授权后获得报销批准的时间在芬兰比欧洲平均更快，但仍平均需要近一年——351天。

我们队列中最常见的可操作基因变异是KRAS Gly12Cys（17例患者），但由于未报销，无一接受靶向治疗。这种变异在吸烟者中更常见，在我们队列中仅1例从不吸烟者中发现。其他ESCAT I/II变异在从不吸烟者中更普遍（p<0.001）。EGFR变异是第二常见的可操作变化（13例患者），在从不吸烟者中显著更常见（p=0.004）。在具有TKI致敏EGFR变异的患者中，82%接受了靶向治疗。2例患者（18%）在治疗开始前死亡。

检测到4例EML4-ALK融合，其中2例在收到F1CDx结果前死亡，说明了该疾病的侵袭性，并强调了及时检测的重要性，鉴于有效疗法的可用性。其他可操作融合包括SDC4-ROS1和KIF5B-RET，各在1例患者中鉴定出，两者均为从不吸烟者。这些患者接受了针对其变异的靶向治疗。

芬兰人群与其他欧洲人群相比表现出遗传差异，关于芬兰NSCLC患者突变景观的数据有限。这项研究首次描述了该人群晚期NSCLC的全面基因组分析。我们鉴定出9例患者（9.4%）具有CHEK2 Ile157Thr突变。CHEK2是一种细胞周期控制基因，编码一种多能激酶，可响应DNA损伤导致停滞或凋亡。基因组聚合数据库（gnomAD）v4.1.0的数据显示，CHEK2 Ile157Thr突变的全球流行率为4458/1614104（0.28%），欧洲非芬兰人群为2614/1180010（0.22%）。CHEK2 Ile157Thr突变在芬兰人群中的流行率最高，为1649/64022（2.58%）。我们的结果表明，芬兰晚期NSCLC患者中CHEK2 Ile157Thr突变的发生率显著高于全球、欧洲非芬兰和芬兰人群。我们队列中的流行率也超过了早期肺腺癌芬兰队列中所有CHEK2变异的流行率（3.7%）以及MSKCC晚期NSCLC队列（<1%）。

CHEK2 Ile157Thr胚系突变与乳腺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌和甲状腺癌风险增加相关，但其与肺癌的关联较弱。一些研究表明它可能对肺癌有保护作用，尤其在吸烟者和鳞状细胞癌病例中。然而，我们的发现与此矛盾，显示在晚期NSCLC中流行率显著更高，且与吸烟或年龄无关。

将我们队列与MSKCC晚期NSCLC队列比较时，观察到额外的基因组差异。PIK3CA变异在我们队列中更普遍（10% vs. 6%）。在NSCLC中，PIK3CA变异通常与其他基因组变化共存，其中一些是公认的可操作基因组变异，而PIK3CA本身被认为是潜在的乘客突变。在我们队列中，PIK3CA与KRAS Gly13Asp、MET exon 14跳跃和KIF5B-RET融合在3例病例中同时发现，但在大多数病例中独立存在，提示可能的驱动作用。

我们队列中EGFR（19% vs. 34%）和MET（6% vs. 13%）变异频率低于MSKCC队列，可能源于人口统计差异。MSKCC队列由73%白人、17%亚洲人和10%其他种族背景组成，而我们队列仅包括1例亚洲移民背景患者。此外，我们队列中从不吸烟者（19.8% vs. 45.6%）和女性患者（35.4% vs. 59.4%）比例低于MSKCC队列。

最常见的共存变异是TP53，在83%的EGFR突变肿瘤中观察到。TP53突变已被认为是接受TKI治疗患者的阴性预测标志物。在我们队列中，TP53变异与73%的TKI致敏EGFR突变共存。其中3例病例还同时存在肿瘤抑制基因ARID1A、NF1或RB1的变异，提示预后更差，需要更密集的随访或更积极的干预，超越EGFR TKI单药治疗。

肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的预测生物标志物，因为高TMB增加了更多免疫原性新抗原的可能性。FDA已批准pembrolizumab用于治疗TMB≥10 mut/Mb的转移性实体瘤，但NSCLC的大型试验并未一致证明生存获益。测序panel和TMB阈值的可变性限制了其临床效用。更高的TMB阈值，接近第90百分位数，可能更有效地识别从免疫治疗中受益的患者。Ricciuti等人还表明，增加的TMB与ICI治疗的临床获益相关，独立于PD-L1表达。在我们队列中，第90百分位数TMB为22.5 mut/Mb，涵盖8例患者，其中4例表现出阴性PD-L1表达。

所有PD-L1表达水平的肺癌都可能对ICI有反应，突出需要额外的生物标志物来预测免疫治疗疗效。NSCLC中TMB与PD-L1表达之间的弱相关性已有报道，但在我们队列中未观察到。与PD-L1 50%或更高组相比，PD-L1阴性组（<1%）中TMB-H患者的比例更高（42% vs. 11%, p=0.001）。在各种免疫治疗预测生物标志物中，TMB与PD-L1 IHC的组合表现出最佳的敏感性和特异性平衡。将TMB与PD-L1 IHC整合显著提高了敏感性而不损害特异性。

NGS分析样本从最易获取的部位获取，54例（56%）取自原发肿瘤，39例（41%）取自转移部位。此外，当组织样本不足或不可用时，从外周血收集了3份液体活检样本。原发肿瘤样本更常是组织学样本（69%），而转移部位样本更常是细胞学样本（68%），最常见来自转移淋巴结的EBUS-TBNA。这反映了真实世界实践和获取NSCLC代表性样本的挑战。未观察到活检、细胞学标本或切除样本之间肿瘤细胞分数的显著差异。较低的肿瘤细胞分数主要降低了检测拷贝数变异的敏感性。未发现关于样本类型或取样部位的基因组变异显著差异。

这项研究有一定的局限性，主要是其回顾性设计和相对较小的患者队列。在真实世界环境中，大多数患者用于NGS分析的样本很小。样本取自原发肿瘤、转移部位或外周血的液体活检。虽然这可能潜在地影响基因组发现，但在我们的研究中未观察到这种效应。尽管如此，这项研究突出了CGP对患者治疗的实质性实际相关性和真实世界影响。队列包含来自单一中心的所有晚期NSCLC患者，排除具有鳞状细胞肺癌和大量吸烟史、被认为适合癌症治疗超过一年的患者。据我们所知，这是首次报告晚期NSCLC的全面基因组分析，提供了显著扩展芬兰人群有限可用数据的宝贵见解。

5 Conclusions

全面基因组分析提供广泛信息，可指导NSCLC的治疗决策。在我们队列中，63%的从不吸烟者和41%的曾吸烟者被发现携带符合EMA/FDA批准靶向治疗的ESCAT level I/II基因变异。CGP还提供对可能影响治疗结局的共存变异的见解。此外，来自CGP panel的肿瘤突变负荷（TMB）以及某些与PD-L1免疫组化（IHC）结合的基因组谱可以更好地预测免疫治疗疗效，可能有助于避免与不良结局相关的无效治疗。因此，CGP对大多数NSCLC患者的治疗策略有显著影响。然而，在真实世界临床实践中，这些信息的实际应用存在限制，因为最佳治疗可能并不总是可及。芬兰NSCLC患者中CHEK2 Ile157Thr突变的高流行率提示了先前未报告的关联。需要进一步研究验证这些发现并评估其对癌症易感性评估的影响。

Author Contributions

Kirsi Hormalainen: 撰写原稿，审阅编辑，概念化，调查。Kaisa Marttila: 撰写原稿，调查，可视化。Matti Nykter: 监督。Toomas Uibu: 审阅编辑。Jarkko Ahvonen: 审阅编辑。Vidal Fey: 可视化。Mauri Kein?nen: 监督。Maarit B?rlund: 审阅编辑，概念化，监督。Arja Jukkola: 审阅编辑，监督。

Acknowledgements

研究部分由Tampere Tuberculosis Foundation资助（2023–