基于HPLC-MS/MS同步定量分析与药代动力学比较研究四种咪唑类GABAA受体激动剂（依托咪酯及其类似物）在小鼠血液中的代谢特征与构效关系

　　本研究针对依托咪酯及其结构类似物（美托咪酯、丙泊酯、异丙泊酯）在中国滥用成瘾问题，开发并验证了一种高灵敏度、高通量的HPLC-MS/MS同步定量分析方法，成功应用于小鼠体内五种分析物（含代谢物依托咪酯酸）的药代动力学研究，系统阐明了该类物质的剂量代谢动力学与构效关系，填补了丙泊酯和异丙泊酯毒代动力学数据空白。

　　

研究人员开发了一种简单而灵敏的高效液相色谱-串联质谱(HPLC–MS/MS)方法，用于同步定量分析四种咪唑衍生的GABA_A受体激动剂——依托咪酯(Etomidate)、美托咪酯(Metomidate)、丙泊酯(Propoxate)和异丙泊酯(Isopropoxate)在小鼠血液中的浓度，并进行药代动力学比较。该方法验证显示优异线性(r²?≥?0.999)，定量下限(LLOQ)为0.2-1?ng/mL，检测限(LOD)为0.1-0.5?ng/mL，精密度(0.123%-11.2%)和准确度(?9.68%至9.86%)符合生物分析标准。选用体重25?±?2?g的雄性KM小鼠进行药代动力学评价，发现最大血药浓度(C_max)、药时曲线下面积(AUC_0–∞)和检测窗口(T_window)均呈现显著剂量依赖性。代谢速率排序为：丙泊酯?>?异丙泊酯?>?依托咪酯?>?美托咪酯，这可能与其亲脂性梯度有关。该研究系统阐明了依托咪酯类似物的剂量代谢动力学和构效关系，填补了丙泊酯和异丙泊酯毒代动力学数据的知识空白。