综述：糖尿病伤口修复：从机制到治疗机会

《MedComm》：Diabetic Wound Repair: From Mechanism to Therapeutic Opportunities

　　糖尿病足溃疡（DFUs）的复杂病理生理学涉及代谢紊乱、血管及神经病变、免疫失调和皮肤结构异常。核心机制包括高血糖诱导的AGEs积累、ROS过量、脂毒性及纤维化，导致伤口愈合延迟、感染风险增加和截肢率高。现有治疗多依赖清创和敷料，但效果有限。新兴疗法如生长因子（VEGF、PDGF、EGF）靶向治疗、干细胞及外泌体疗法、MMP抑制剂和生物工程皮肤 Substitute显示潜力，但需解决动物模型与临床差异、个性化治疗及成本问题。

　　糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病并发症中最复杂的临床问题之一，其病理生理机制涉及多方面的异常，包括持续性炎症、血管生成障碍以及细胞反应功能失调。DFU不仅显著影响患者的生活质量，还带来巨大的医疗负担和经济压力，因此，探索其深层机制和有效治疗策略对于改善患者预后至关重要。本综述旨在整合当前对DFU发病机制的理解，特别关注代谢失调如何影响伤口修复过程，同时评估常用的动物模型及其在模拟人类DFU复杂性方面的局限性，并探讨具有转化潜力的新兴治疗手段。

皮肤作为人体最大的器官，承担着多种重要功能，包括防御、感知、体温调节、代谢、排泄和免疫调节。皮肤屏障的破坏，无论是由于外伤还是手术，都会导致皮肤损伤，需要及时且有效的修复以恢复其完整性与功能。伤口修复依赖于细胞活动的协调，包括激活、迁移、增殖、细胞外基质（ECM）沉积与重塑。然而，DFU的修复过程往往受到多因素影响，如营养、年龄、疾病和药物，这些因素可能延迟修复过程，导致慢性伤口的形成，进一步增加感染、持续性疼痛、活动受限和生活质量下降的风险。

糖尿病是导致慢性伤口的主要原因之一，尤其是DFU。糖尿病的代谢异常，如高血糖，是DFU发生的核心因素。DFU通常定义为“在糖尿病患者或有糖尿病史的个体中，足部出现溃疡，常伴有糖尿病性周围神经病变（DPN）和/或糖尿病性周围动脉疾病（DPAD）”。随着全球糖尿病患者数量的增加，DFU的发病率也显著上升，给全球医疗系统带来了沉重的负担。2021年全球约有5.366亿糖尿病患者，其中19-34%可能在一生中发展为DFU，每年约有1860万患者受到影响。DFU的高发病率和严重后果，如截肢和死亡率，凸显了对其机制的深入研究和治疗策略的迫切需求。

DFU的发病机制与代谢失调密切相关。高血糖不仅影响葡萄糖代谢，还导致多种代谢通路的改变，包括多元醇通路和六碳氨基糖通路，进而产生大量活性氧（ROS）和晚期糖基化终产物（AGEs）。这些异常的代谢环境和细胞内代谢物干扰了信号传导，加剧了胰岛素抵抗。此外，高血糖还通过影响组蛋白修饰、DNA甲基转移酶（DNMT）活性、非编码RNA水平和RNA修饰，导致不可逆的“代谢记忆”现象。这些表观遗传机制对DFU的形成和发展起着关键作用。

在糖尿病中，细胞代谢异常的多条通路相互作用，形成复杂的反馈机制。例如，多元醇通路在高血糖状态下被激活，导致葡萄糖转化为山梨醇和果糖，同时干扰NADPH/NADH的平衡。这一过程不仅增加了果糖的积累，还影响了细胞内的代谢环境，进一步加剧了炎症反应和组织修复障碍。此外，糖酵解和脂肪酸代谢的异常导致细胞内氧化应激的增加，影响了细胞的功能和修复能力。

DFU的形成还受到多种病理条件的影响，如DPAD和DPN。这些因素共同作用，导致皮肤屏障功能受损、局部缺血、神经损伤和微生物群落失衡。例如，DPN导致神经感觉、运动和自主神经功能障碍，使患者无法及时感知微小创伤，从而增加溃疡风险。而DPAD则由于下肢血流减少，导致组织缺氧和营养供应不足，影响伤口修复。此外，高血糖还会改变皮肤pH值，影响抗菌肽的分泌，从而促进病原菌的过度生长和生物膜形成。

在细胞层面，DFU的修复过程受到多种细胞活动的干扰。血小板在伤口修复中起着“第一响应者”的作用，它们在急性损伤后迅速激活，促进凝血和免疫细胞的招募。然而，在糖尿病患者的伤口中，血小板功能受损，导致凝血和炎症反应的异常。中性粒细胞在伤口初期发挥关键作用，但其在糖尿病中的功能紊乱，包括招募和清除的失衡，进一步加剧了慢性炎症。巨噬细胞在伤口修复中也发挥着重要作用，其功能异常导致炎症反应持续和修复能力下降。此外，角质形成细胞和成纤维细胞的功能障碍，使得表皮修复和ECM重塑受阻，影响了伤口愈合。

在动物模型方面，虽然小鼠和大鼠模型在研究DFU方面发挥了重要作用，但它们在模拟人类DFU的复杂性方面存在局限。例如，小鼠模型通常无法准确再现糖尿病患者的神经和血管病变，导致研究结果难以直接应用于临床。相比之下，猪和灵长类动物模型更接近人类的解剖结构和生理特征，但成本高、研究周期长，限制了其广泛应用。因此，未来研究需要结合多种动物模型，并利用单细胞RNA测序等先进技术，以更全面地理解DFU的分子机制。

新兴治疗策略在DFU研究中展现出巨大的潜力。例如，生长因子、干细胞和外泌体的应用，以及针对MMPs和表观遗传修饰的干预，为DFU的治疗提供了新的方向。然而，这些治疗手段在临床转化过程中仍面临挑战，包括个体反应差异、高昂的成本以及治疗效果的不一致性。因此，未来的研究应注重个性化治疗，结合多组学数据和高分辨率成像技术，以实现更精准的诊断和治疗。

综上所述，DFU的形成和修复障碍是多因素共同作用的结果，涉及代谢失调、神经血管功能异常和微生物群落变化。深入理解这些机制，并结合先进的动物模型和转化医学策略，是改善DFU治疗的关键。同时，发展精准医疗和个性化治疗方案，将有助于提高治疗效果，减少截肢和死亡率，改善患者的生活质量。未来的研究应继续探索这些复杂机制，并推动更多创新治疗手段的临床应用。