综述：下丘脑在MASLD病理生理过程中的作用及药物研发进展

　　本综述系统阐述下丘脑通过神经与内分泌双重调控机制在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）发生发展中的核心作用，聚焦“下丘脑-肝脏”轴调控脂代谢的分子通路（如Leptin/STAT3、PKA/RIIβ、GH/IGF-1等），并探讨靶向下丘脑神经环路（如AgRP/POMC神经元）及激素信号（GLP-1、甲状腺激素）的药物研发新策略，为突破MASLD治疗瓶颈提供理论依据。

　　

2. 下丘脑-肝脏神经连接对肝脂质代谢的关键作用

下丘脑通过神经信号传导调控脂质代谢，其功能紊乱会破坏肝脏葡萄糖和脂质稳态。肝脏接受来自交感神经和副交感神经的双重支配，两者均受下丘脑活动影响。交感神经起源于脊髓T7-T12节段、脑干和下丘脑的节前神经元，在肝内主要支配胆管、门静脉和肝动脉，神经纤维延伸至肝小叶，末端分布于肝窦细胞、肝细胞、肝星状细胞和库普弗细胞之间，并通过突触囊泡释放神经递质。神经信号通过间隙连接在肝细胞间传播，神经元释放的神经递质包括胆碱能化合物、儿茶酚胺以及多种神经肽（如胰高血糖素样肽、血管活性肠肽、生长抑素和神经降压素）。最新三维成像技术揭示，交感神经纤维沿门静脉分支精细分布，几乎延伸至最远端的门血管，而副交感神经支配的证据尚未发现。这一技术进步不仅明确了肝脏神经分布，更强化了神经调控肝脂代谢的证据基础。

2.1. 下丘脑在NAFLD进展与发展中的调节作用

下丘脑神经信号在调节肝脂代谢中的关键作用日益凸显。脂肪变性作为NAFLD的典型病理特征，受下丘脑调控：下丘脑感知循环脂质的生理变化并启动适应性代谢反应。饥饿与饱腹感与NAFLD密切相关，由下丘脑中特定神经元群体调控。AgRP神经元促进饥饿，而表达POMC和GLP-1R的神经元促进饱腹感，BNC2表达神经元则通过抑制AgRP神经元抑制食欲。值得注意的是，表达GPR75的神经元（主要共表达NPY、AgRP和GABA）在食欲调节和脂质积累中起关键作用。VMH中产生BDNF的神经元将内感受输入与运动中枢直接连接，控制食物消耗。饥饿与饱腹感主要由激素和肽类复杂相互作用调节，包括ghrelin（Ghr）、甲状腺激素（TH）、糖皮质激素（GC）、黑色素浓缩激素（MCH）、胆囊收缩素（CCK）、生长抑素（SST）、瘦素、GLP-1和神经分泌蛋白GL（NPGL），这些分子均涉及肝脂代谢的调节。应激刺激或情绪状态可激活下丘脑，触发神经激素释放，促进肝细胞脂质合成与积累，同时抑制脂肪酸β-氧化。下丘脑整合外周感觉输入，通过自主神经系统和内分泌途径调节能量稳态。抑郁症患者NAFLD风险显著升高，印证了下丘脑功能与肝代谢的关联。尽管下丘脑调控肝脂肪代谢的研究取得进展，目前仍不足以系统阐明特定神经元群体及其复杂调控机制，需进一步研究揭示下丘脑神经元与肝脂稳态的精细互作。

2.2. 下丘脑-交感神经-肝脏轴在NAFLD调控中的作用

肝脏神经生物学的最新进展阐明了肝神经在调节脂代谢、血流动力学、免疫反应、胆汁分泌和再生中的复杂作用。“传入神经信号-中枢神经系统感知与反应-适应性代谢调整-脂质稳态”的调控机制逐步明确。NAFLD患者约60%的肝甘油三酯来源于白色脂肪组织脂解，由交感激活和胰岛素抵抗驱动。NAFLD患者表现出交感神经流出增强，交感神经系统活动增加伴副交感活动减少与NAFLD风险升高相关。高级成像研究显示，NAFLD小鼠肝脏交感神经出现紊乱、轻度变性、轴突发芽和神经可塑性增强，脂肪性肝炎与更严重的神经变性、显著脂肪变性和炎症相关。最显著的神经变性发生在肝脏，表明脂肪变性发展和后续脂毒性可能是交感神经病理的关键驱动因素。靶向研究进一步澄清了肝交感神经在肝脂代谢中的调节作用：选择性降低肝交感神经活性显著降低HFD喂养小鼠的肝甘油三酯水平，有效逆转饮食诱导的脂肪变性。交感神经刺激调节脂蛋白甘油三酯（TG）、载脂蛋白B（apo-B）分泌和极低密度脂蛋白（VLDL）释放。Vav3敲除小鼠表现出慢性交感神经过度活跃，即使无肥胖也在一年内自发发展脂肪肝并进展为脂肪性肝炎。分子机制上，PKA（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员）在调节交感神经活动中起关键作用。RIIβ-PKA亚型主要在下丘脑含瘦素受体（LEPR）的神经元中表达，对PKA信号至关重要。RIIβ敲除（RIIβ-KO）小鼠白色脂肪组织减少50%，血清瘦素水平降低4-5倍，并对HFD诱导的肥胖、糖尿病和肝脂肪变性产生抵抗。在RIIβ-KO小鼠中，所有表达LepRb的下丘脑区域（包括DMH、ARC、LH和VMH）瘦素敏感性增加，但瘦表型仅能通过GABA能神经元中选择性重新表达RIIβ逆转，而非ARC中的AgRP或POMC神经元。进一步研究揭示，RIIβ-PKA信号在禁食期间激活，与CREB磷酸化增加相关。PKA的cAMP依赖性激活后，RIIβ调节亚基上磷酸化的丝氨酸114（P-Ser114）发生去磷酸化。破坏RIIβ-PKA或表达显性阴性PKA等位基因RIαB会损害基础和禁食诱导的CREB磷酸化。此外，PSTAT3和PCREB协同诱导细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）转录，负调控JAK2信号，从而增强下丘脑瘦素信号。这些发现强调了交感神经在调节肝脂代谢中的明确作用，GABA能神经元中的RIIβ-PKA成为关键介质。靶向交感神经或GABA能神经元中的RIIβ-PKA可能代表NAFLD的有前途的治疗策略。除GABA能神经元外，小胶质细胞在稳态条件下防止下丘脑室旁核（PVN）中交感前神经元的过度激活，下丘脑小胶质细胞也通过涉及PKCδ棕榈酰化的机制调节肝脂代谢紊乱。这些研究证实了下丘脑-交感神经在肝脂代谢调节中的作用，但交感神经靶向治疗NAFLD的临床研究仍存在显著空白。下丘脑-交感-肝脏轴在调节肝葡萄糖代谢、炎症和免疫中也至关重要。例如，交感-肝脏信号促进糖原分解和肝糖异生，同时抑制糖原生成。肝脏拥有多种免疫细胞（包括库普弗细胞、单核细胞衍生巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、T细胞和B细胞），均有助于肝脏生理和病理（如自身免疫性肝炎和脂肪性肝炎）。交感轴突在肝内与免疫细胞解剖位置邻近，并通过神经纤维上的肾上腺素能受体发挥调节作用，但神经结构与免疫细胞在肝内的精确调控相互作用仍未完全明了。

2.3. 下丘脑神经内分泌系统在NAFLD调控机制中的作用

下丘脑作为神经内分泌系统和外周生理功能的中央整合器，不仅是外周衍生激素的主要作用位点，还调节垂体激素的分泌、储存和释放，并在维持脂代谢稳态中起关键作用。

2.4. 下丘脑-瘦素信号-肝脂代谢轴

瘦素是一种主要由内脏白色脂肪细胞分泌的脂肪因子，作为饱腹激素向 hypothalamus 传递能量储存状态。因此，下丘脑神经内分泌信号被认为是瘦素的主要靶点。临床研究表明，NAFLD患者循环瘦素水平升高，重组瘦素治疗可快速改善脑特异性瘦素缺乏患者的严重肝脂肪变性。瘦素靶向神经元分布在下丘脑多个区域（包括DMH、ARC、PVH、PMV、LHA、MPOA和VMH）。最新研究从多角度阐明了肝脂代谢紊乱中瘦素抵抗的神经分子机制：瘦素通过结合其受体（LepR）激活下游信号通路调节脂代谢。LepRb虽无固有酶活性，但与JAK2关联。JAK2磷酸化LepRb上的三个酪氨酸残基（Tyr985、Tyr1077和Tyr1138）。LepR在下丘脑ARC中高表达。LepR缺陷大鼠的肥胖表型可通过ARC中恢复LepRb表达逆转。ARC中已鉴定出两种不同的LepRb表达神经元亚群：POMC神经元和AgRP神经元。瘦素通过LepRb刺激厌食神经肽POMC合成，产生α-MSH，通过激活MC3R和MC4R降低体重。POMC和MC4R基因的遗传变异与肥胖和NAFLD相关。相反，消融AgRP神经元减少小鼠食物摄入，而其激活通过α-MSH刺激食物摄入。能量缺乏时，AgRP与α-MSH竞争结合MC4R。DMH、VMH和ARC中高Slug表达的敲除小鼠肝重减轻、脂肪组织减少、肝脂肪积累显著减少。研究表明，LepR神经元是介导SH2B1抗肥胖和抗NAFLD效应的关键靶点。LepR神经元中特异性删除Sh2b1导致严重肥胖，而下丘脑Sh2b1过表达可预防肥胖和代谢综合征。因此，下丘脑Sh2b1是NAFLD的潜在治疗靶点。瘦素刺激后，JAK2在Tyr1138磷酸化LepRb，招募STAT3的SH2结构域。STAT3随后被LepRb相关JAK2磷酸化，并以二聚体形式作为转录因子调节靶基因表达。神经元特异性删除STAT3或LepRb表达神经元中的STAT3导致小鼠严重肥胖。此外，瘦素通过Tyr1077磷酸化激活STAT5。Tyr985磷酸化为SHP2提供结合位点，促进瘦素刺激的ERK信号。抑制ERK信号消除瘦素诱导的产热棕色脂肪组织（BAT）交感神经传递增强。响应下丘脑瘦素，SH2B1结合JAK2和IRS，介导PI3K信号。PI3K的下游效应器Akt在多个位点磷酸化FoxO1，使其失活。此外，mTOR和S6K是与IRS/PI3K相关的另一下游信号通路。激活下丘脑mTORC1和S6K减少大鼠食物摄入和肥胖。一些研究表明，TCPTP使STAT3和PTEN去磷酸化，减弱PI3K信号。LepRb神经元中IRS2缺失破坏能量平衡，导致肥胖。IRS2缺陷小鼠中，删除FoxO1可逆转肥胖表型。FoxO1调节AgRP、NPY和POMC等神经肽的表达，同时拮抗STAT3介导的瘦素信号。

2.5. 下丘脑-垂体-生长激素-肝脂代谢轴

临床研究显示，垂体功能减退患者NAFLD患病率增加。小鼠垂体特异性抗氧化基因1（OXR1A）选择性敲除诱导肝脂肪变性，表明垂体功能与肝脂代谢存在因果关系。因此，OXR1可能通过调节垂体活性成为预防NAFLD的潜在治疗靶点。生长激素（GH）是一种由垂体前叶合成和分泌的多效激素，通过其I型细胞因子受体途径激活细胞内信号。临床证据表明，进展性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者GH水平降低。GH缺乏的垂体功能减退患者中，70%发生NAFLD，21%进展为NASH。值得注意的是，GH替代疗法显著改善肝脂肪沉积，治疗效果可持续长达两年。GH与肝细胞中的生长激素受体（GHR）结合，通过JAK2/STAT5信号促进视黄醇结合蛋白4（RBP4）合成和分泌，并通过PI3K/Akt/mTOR信号促进转甲状腺素蛋白（TTR）合成，从而维持全身蛋白质稳定和葡萄糖代谢稳态。肝细胞特异性删除JAK2导致GH抵抗和严重肝脂肪变性，而抑制GH分泌可挽救JAK2缺陷小鼠的脂肪肝表型。此外，GH刺激肝脏分泌胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。NAFLD期间，胆管细胞中IGF-1表达增加招募肥大细胞到门静脉周围区域，加剧脂肪变性。IGF-1替代疗法在动物模型中改善这些肝异常。

2.6. 下丘脑-垂体-甲状腺素-肝脂代谢轴

甲状腺激素（TH）在甲状腺中的合成受下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）调节，TRH刺激垂体前叶分泌促甲状腺激素（TSH）。TH通过甲状腺激素受体亚型α和β（THRα和THRβ）增强基础代谢率并调节肝脂肪生成和脂肪分解。THRα主要介导肝脂肪生成，而THRβ促进脂肪酸氧化。值得注意的是，THRβ表达与血清甘油三酯水平和NASH严重程度呈负相关。甲状腺功能减退（TH水平降低）导致显著肝脂质积累。此外，TSH水平升高是NAFLD进展的独立危险因素，与TH水平无关。肝脏是将甲状腺素（T4）转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）的主要场所。在甲状腺功能正常的超重和肥胖成人中，升高的游离甲状腺素（FT4）水平与肝脂肪变性和胰岛素抵抗独立相关。相反，低游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和FT4水平与肝硬度增加和较高NAFLD纤维化评分相关。合成甲状腺激素（L-甲状腺素）可增强肝脂质代谢，尽管一些临床研究报告了相互矛盾的发现。这些观察结果强调了中枢神经内分泌信号与NAFLD发病机制之间的复杂联系，表明调节TH水平或解决TH异常可能是维持肝脂稳态的有前途的策略。

2.7. 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在肝脂代谢中的作用

HPA轴是调节葡萄糖和脂质代谢的关键神经内分泌系统。妊娠期间的不良环境因素可通过激活HPA轴升高母体糖皮质激素（GC）水平，增加后代NAFLD易感性。尽管GC广泛用于治疗炎症和自身免疫性疾病，但它们会加剧肝胰岛素抵抗，促进脂肪组织脂解和肝从头脂肪生成，损害脂肪酸β-氧化，并促进NAFLD发展。11β-羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）和5α-还原酶调节GC在肝脏中的作用。11β-HSD1是将GC转化为其活性形式的关键酶，放大其肝脏影响，并在脂肪肝发病机制中起重要作用。内源性和外源性GC均调节肝细胞中代谢相关基因，包括抑制Hes1和G6Pase表达。GC通过降低IRS-1/PI3K活性损害胰岛素信号，促进肌肉蛋白质降解以供应糖异生底物，并刺激脂肪组织脂解，增加游离脂肪酸（FFA）向肝脏的输送。该过程增强肝脏FFA β-氧化但减少VLDL输出，导致FFA和TG积累。接受外源性GC治疗的有NAFLD或NASH风险的患者应密切监测肝功能。尽管一些研究报告NAFLD与外周皮质醇水平无相关性，但这种差异可能反映了肝与全身皮质醇浓度的差异。

2.8. 下丘脑-垂体-催乳素-肝脂代谢轴

催乳素（PRL）是一种在 hypothalamus 调节下由垂体分泌的多肽激素，与NAFLD和胰岛素抵抗密切相关。较低PRL水平增加NAFLD风险，2型糖尿病（T2DM）患者PRL水平显著低于健康个体。在生理范围内，低PRL水平是T2DM患者NAFLD的生物标志物。过量FFA降低血清PRL水平，促进肝脂肪变性。临床前研究表明，PRL调节血清FFA水平并减少HFD诱导的脂肪细胞肥大。催乳素受体（PRLR）表达减少与肝TG积累增加相关。机制上，PRL通过STAT5、IRS1和AKT信号通路增强胰岛素敏感性，并通过下调硬脂酰-CoA去饱和酶1（SCD1）和CD36活性减轻脂肪肝进展，减少肝脂质积累。尽管有大量证据将PRL与NAFLD联系起来，尚无临床试验探索PRL或其分泌激动剂作为NAFLD或NASH治疗方法。

2.9. 下丘脑-垂体-雄激素-肝脂代谢轴

雄激素主要在睾丸和肾上腺中合成，受下丘脑-垂体-性腺轴调节，在肝脂代谢中起关键作用。男性比绝经前女性更容易发生饮食诱导的肝脂肪积累和NAFLD，雄激素缺乏与男性NAFLD患病率较高相关。睾丸切除术诱导的雄激素缺乏雄性小鼠肝TG水平升高，而睾酮补充减少肝脂肪含量。矛盾的是，雄激素过量也可能增加肝脂肪积累。女性中，雄激素水平升高（尤其是多囊卵巢综合征）与较高NAFLD风险相关。男性中，睾酮与雌二醇比率和性激素结合球蛋白（SHBG）水平与NAFLD风险负相关，而女性中游离雄激素指数（FAI）升高与NAFLD相关。

2.10. 调节下丘脑神经系统的抗NAFLD药物研发进展

下丘脑通过神经内分泌信号在调节脂代谢中起核心作用。最新研究强调“下丘脑-神经系统-肝脏”轴作为理解肝脂代谢和NAFLD发病机制的关键框架。然而，少有研究鉴定出能有效改善肝脂代谢并转化为抗NAFLD药物开发的下丘脑靶点。有前景的发现包括青蒿琥酯（ART），其抑制下丘脑小胶质细胞激活，保护TRH神经元，并通过靶向蛋白激酶Cδ（PKCδ）改善肝脂代谢。已显示可缓解NAFLD的葛根素，最新发现通过GABRA1抑制DMV神经元减少脂肪吸收。大多数靶向中枢食欲通路的抗肥胖药物也表现出抗NAFLD功效。GLP-1R在下丘脑中大量表达，外源性GLP-1类似物（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）激活GLP-1R以抑制食欲、促进体重减轻和改善NAFLD。双重GIPR/GLP-1R激动剂（如替尔泊肽）显示显著体重减轻和潜在NASH缓解，且不加剧肝纤维化。Retatrutide，一种GCGR、GIPR和GLP-1R的三重激动剂，可显著降低MASLD患者的肝脏脂肪含量。

3. 讨论与进一步思考

MASLD构成重大全球健康挑战，其复杂发病机制阻碍了有效治疗开发。过去几十年，研究重点集中在肝脏靶向化合物和替代治疗，但突破寥寥。大多数潜在治疗剂停滞在临床前或临床研究阶段。本综述聚焦下丘脑及其神经分子机制这一近年来肝脂代谢的关键调节器，系统回顾相关研究以阐明下丘脑与内分泌系统之间的神经调节联系，特别是其与肝脂代谢的关联。研究强调下丘脑神经系统和内分泌系统在调节肝脂代谢中的关键作用，表明它们可能是抗MASLD药物研发的重要靶点。尽管许多最新研究提供证据表明CNS与MASLD密切相关，且许多化合物/药物通过调节CNS改善肝脂代谢稳态，但涉及的下游神经回路和神经元分子机制仍不清楚。除通过交感神经直接参与肝脂代谢外，下丘脑还参与“脑-肠-肝”轴的调节。干预CNS可能破坏肠道菌群平衡，因此这种多器官相互作用增加了治疗靶点选择的难度。下丘脑-垂体-甲状腺轴和HPA轴不仅参与MASLD进展，还与抑郁和焦虑相关。这些挑战的核心在于下丘脑作为“代谢控制中心”的多效性。此外，目前关于下丘脑神经系统信号通路参与肝脂代谢的研究主要基于动物模型，而人类肝脂代谢具有高度异质性。因此，未来研究需结合多组学、光遗传学、化学遗传学等技术剖析下丘脑“代谢控制中心”的多效机制，建立“下丘脑-肝脏”轴的动态调控机制网络，为探索靶向CNS改善肝脂代谢的药物研究提供支持。

4. 展望

本综述系统总结了下丘脑调节肝脂代谢的最新进展，强调了下丘脑神经和神经内分泌系统中的关键靶点。虽然肝脏靶向方法主导了MASLD研究，但下丘脑已成为克服当前治疗局限性的有前途的焦点。靶向下丘脑通路为开发有效MASLD治疗提供了新策略，并得到坚实理论和实验基础的支持。