摘要A003：ERK1中的剪接开关由SMNDC1调控，驱动MAPK通路重新激活，并使PDAC对KRAS抑制剂产生抗性 免费

《Cancer Research》：Abstract A003: A Splicing Switch in ERK1 Controlled by SMNDC1 Drives MAPK Pathway Reactivation and Resistance to KRAS inhibitors in PDAC Free

　　胰腺导管腺癌（PDAC）中SMNDC1通过调控MAPK3的RNA剪接（尤其是外显子4保留）维持ERK1的持续激活，导致KRAS抑制剂耐药。实验显示敲除E4或抑制SMNDC1可使耐药PDAC细胞对KRAS抑制剂敏感，并逆转肿瘤生长。同源细胞系证实ERK1+E4促进增殖和信号增强，而ERK1?E4因蛋白快速降解抑制肿瘤。动物模型验证SMNDC1抑制剂可抑制耐药肿瘤生长。该研究揭示了RNA剪接调控MAPK信号的新机制，为KRAS抑制剂耐药PDAC的治疗提供新靶点。

　　

摘要

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，30%的肿瘤经常过度表达RNA结合蛋白（RBPs），包括剪接因子；然而，异常剪接对PDAC进展和治疗抵抗的功能影响仍不甚明了。在这里，我们发现Survival Motor Neuron Domain Containing 1（SMNDC1）是一种关键的剪接调节因子，它通过保留外显子来维持由KRAS驱动的胰腺导管腺癌中的致癌MAPK信号通路。转录组分析显示，SMNDC1的扩增促进了特定外显子（尤其是MAPK3的E4外显子）的保留，该外显子编码MAPK的完全激活环，包括ERK1的激活位点（Thr202/Tyr204）。在良性非恶性细胞中，E4外显子的包含比例较低，而在SMNDC1表达升高的PDAC细胞和肿瘤中则较高。使用反义寡核苷酸（ASOs）强制排除E4外显子可以降低ERK1的磷酸化水平，下调ERK靶基因的表达，并抑制肿瘤的形成。值得注意的是，在对KRAS抑制剂（KRASi：RMC-6236、adagrasib、MRTX1133和sotorasib）和MEK抑制剂（selumetinib、trametinib）产生抗性的PDAC细胞中，SMNDC1的表达以及MAPK3的E4外显子包含比例均有所升高。我们发现，通过对PDAC细胞使用ASOs强制排除E4或敲低SMNDC1，这些对KRAS抑制剂具有抗性的细胞能够重新对这些抑制剂产生敏感性。为了进一步探究E4在耐药性和致癌信号通路中的作用，我们生成了仅稳定表达ERK1+E4或ERK1?E4异构体的同源PDAC细胞系。ERK1+E4细胞表现出更强的增殖能力、更强的MAPK信号传导以及对KRAS抑制剂的抗性；而ERK1?E4细胞则表现出较低的致癌信号传导、代偿性的ERK2激活、增殖能力减弱，并且对KRAS抑制剂不再敏感。从机制上讲，我们发现ERK1?E4蛋白在细胞中会迅速降解，从而起到显性负调控的作用。最后，我们提出在PDAC中靶向SMNDC1可能是一种针对KRAS抑制剂耐药性肿瘤的治疗策略。使用一种新的SMNDC1抑制剂（SMNDCi）后，我们发现对MRTX1133具有抗性的肿瘤在异种移植模型中的生长受到抑制，这证明了该方法的临床应用潜力。综上所述，我们的研究揭示了一种先前未被认识的基于剪接的MAPK激活和耐药性机制。SMNDC1介导的MAPK3 E4外显子包含是一种可调节的开关，能够影响ERK1的稳定性和致癌效应，为KRAS驱动的PDAC提供了一种新的治疗靶点。

引用格式：

Md Afjalus Siraj, Deanne Yugawa, Yushan Zhang, Gilbert Giri, Prabir Chakraborty, Grant Goda, Muaz faruque, Geet Rao, Daniel Dominguez, Stefan Kubicek, Resham Bhattacharya, Luisa Escobar-Hoyos, Priyabrata Mukherjee. 由SMNDC1控制的ERK1剪接开关驱动MAPK通路的重新激活和对KRAS抑制剂的耐药性 [摘要]。发表于：AACR癌症研究特别会议论文集：胰腺癌研究进展——推动变革性解决方案的新科学；波士顿，马萨诸塞州；2025年9月28日至10月1日；费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Cancer Res 2025;85(18_Suppl_3):Abstract nr A003。