胰腺癌RAS抑制剂耐药性代谢机制研究：自噬与巨胞饮的动态调控与代偿激活

　　来自美国的研究人员针对胰腺导管腺癌(PDAC)中KRAS突变驱动的代谢重编程问题，开展了RAS抑制剂耐药机制研究。发现自噬上调具有瞬时性，而巨胞饮在长期抑制后出现代偿性激活，揭示了营养 scavenging 通路在耐药形成中的关键作用，为联合靶向治疗提供了新策略。

　　

在胰腺导管腺癌(PDAC)中，KRAS癌基因的突变激活对肿瘤发生、进展以及支持PDAC生长的细胞程序改变起着至关重要的作用。突变型KRAS会改变PDAC的代谢状态，与糖酵解上调以及营养 scavenging 途径——自噬(autophagy)和巨胞饮(macropinocytosis)的改变密切相关。

研究团队发现，通过遗传抑制或药物抑制RAS通路后，竟意外地引起了自噬的上调。更值得注意的是，同时抑制RAS-MAPK通路和自噬，在PDAC细胞系、类器官以及PDX肿瘤模型中均表现出协同抗肿瘤效果。为了探究RAS抑制后代谢信号的时间动态调控，研究人员考察了 prolonged（168小时）RAS抑制下自噬流上调的可持续性。初步数据表明，KRAS抑制所引发的自噬上调是 transient 的，在长期抑制剂处理后逐渐恢复至基线水平。

鉴于自噬诱导的时效性有限，研究进一步探索了其他以溶酶体为终点的营养 scavenging 途径在长期RAS抑制后是否发生改变。巨胞饮在PDAC中原本就呈现RAS依赖性上调。通过直接抑制RAS并监测巨胞饮的摄取，研究发现：在初始下降之后，PDAC细胞在后期时间点表现出代偿性的巨胞饮摄取与利用增强。

基于以上发现，团队开始系统解析 acute（24-72小时）与 prolonged（168小时）RAS抑制剂处理下细胞的代谢表型变化。此外，通过长期剂量递增筛选，还成功建立了对RAS抑制剂耐药的PDAC细胞系。这些耐药细胞系在自噬流方面表现 heterogeneous，且对自噬抑制剂的敏感性仍得以保留。相反，耐药细胞展现出持续增强的巨胞饮活性，表明该 scavenging 通路补偿了持续RAS抑制下的生长代谢需求。

未来的研究将致力于揭示驱动巨胞饮上调的分子机制，并更全面地描绘RAS抑制剂耐药PDAC模型的代谢景观。