来曲唑阶梯式延长用药方案：为PCOS及来曲唑耐药患者提供高效且安全的促排卵新策略

　　本研究创新性地提出并验证了“来曲唑阶梯式延长用药方案（stair-step duration regimen）”在治疗多囊卵巢综合征（PCOS）合并来曲唑（LE）耐药患者中的有效性。该方案通过跳过孕激素诱导的撤退性出血，直接延长LE用药时间，在取得与既往“两步延长方案”相当的排卵率（95.16% vs 94.79%）、临床妊娠率和活产率的同时，显著缩短了达到排卵的中位时间（36天 vs 47天，P<0.001），为临床提供了一种更省时、高效的促排卵选择。

　　

背景

多囊卵巢综合征（PCOS）是导致女性无排卵性不孕的主要原因，来曲唑（Letrozole, LE）作为第三代芳香化酶抑制剂，已成为其一线促排卵药物。然而，部分患者对标准LE治疗无反应，即存在“来曲唑耐药（letrozole resistance）”。传统上，对此类患者会转而使用外源性促性腺激素，但这会增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠的风险。本研究团队此前曾报道过一种“来曲唑两步延长方案”，即在第一个周期使用LE（5 mg/d*5 d）无效后，在后续周期经过孕激素撤退出血后，依次尝试7天和10天的延长疗程，该方案取得了良好效果，但治疗过程因需等待撤退性出血而耗时较长。为此，本研究提出了一种创新的“来曲唑阶梯式延长用药方案（LE stair-step duration regimen）”，旨在评估其有效性及时间效率。

方法

这项回顾性队列研究纳入了2018年3月至2024年9月期间在两所大学附属生殖中心接受促排卵治疗的158名PCOS合并LE耐药患者。患者被分为两组：62人接受新型的阶梯式延长方案，96人接受传统的两步延长方案。PCOS诊断依据改良版鹿特丹标准。LE耐药定义为在初始5天LE疗程（5 mg/d）结束后14天内，无直径>10 mm的卵泡且雌二醇（E₂）<70 pg/mL。

治疗方案：

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  阶梯式延长方案：初始LE 5 mg/d5 d。若无反应，则无需等待撤退性出血，立即开始第二阶梯（LE 5 mg/d7 d）。若仍无反应，则进行第三阶梯（LE 5 mg/d*10 d）。仅在10天疗程仍无效后，才使用地屈孕酮诱导撤退出血。
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  两步延长方案：在每个延长疗程（7天或10天）前，均需先进行孕激素诱导的撤退出血。

监测与判定：通过超声和血清激素（FSH, LH, E₂, P）水平监测卵泡发育。优势卵泡可自发排卵或使用hCG（5000 IU）触发。成功排卵的判定标准包括：卵泡消失伴E₂下降>50%且孕酮（P）>1.0 ng/mL，或单纯孕酮>5 ng/mL。

结局指标：主要结局是排卵率。次要结局包括临床妊娠率、活产率、多胎妊娠率、早期流产率、自发排卵率、排卵时间（从首次服LE到排卵的天数）、>14 mm卵泡数、最大卵泡直径、子宫内膜厚度及OHSS发生率。

结果

患者基线特征（如年龄、BMI、不孕年限、AMH水平）在两组间无显著差异。

排卵结局：

总体排卵率在阶梯式方案组为95.16% (59/62)，在两步方案组为94.79% (91/96)，无统计学差异。在阶梯式方案组中，38人在第一阶梯（5-7天）后排卵，21人在第二阶梯（5-7-10天）后排卵。两组中单卵泡发育的比例（71.19% vs 79.12%）和最大卵泡直径均相似。阶梯式方案组达到排卵的中位时间显著更短（36天 [IQR 32–54] vs 47天 [IQR 45–51], P < 0.001）。两组均未发生OHSS，不良反应（腹泻、头痛）轻微且罕见。

妊娠结局：

临床妊娠率（23.73% vs 20.88%）和活产率（16.95% vs 18.68%）在两组间无显著差异。阶梯式方案组出现1例双胎妊娠，新生儿结局良好。研究未发现早期新生儿死亡或先天性出生缺陷。

激素动态变化：

对阶梯式方案组成功排卵者的激素分析显示，随着LE给药，FSH和LH水平轻微升高后下降。E₂水平随卵泡发育而增长并在排卵前达峰。排卵后孕酮水平显著上升。不同疗程（5-7天 vs 5-7-10天）组间的激素水平趋势相似，无显著差异。

讨论

本研究首次全面评估了来曲唑阶梯式延长用药方案在PCOS合并LE耐药患者中的应用。其创新之处在于固定药物剂量（5 mg/d），通过阶梯式延长给药时间来扩大“FSH窗口”，促进卵泡募集，而非传统阶梯方案中的剂量递增。

主要发现：

该方案取得了与对照方案同样优异的排卵率和妊娠结局，同时显著缩短了治疗时间，避免了因等待撤退性出血而带来的时间延误、经济成本和患者心理负担。其安全性良好，以单卵泡发育为主，多胎妊娠和OHSS风险低。

与既往研究的比较：

与传统LE剂量递增方案或氯米芬阶梯方案相比，本研究采用的延长监测窗口（14天）和结合激素与超声的监测策略，能更准确地评估反应，减少误判。虽然排卵时间因等待自发排卵而长于一些仅监测7天的研究，但这更符合生理过程，且总体时间仍优于需多次撤退出血的方案。

局限性与展望：

本研究为回顾性设计，存在选择偏倚的可能，且未设置常规LE方案作为对照。未来需要大规模随机对照试验来验证其效果，并评估累积活产率和长期子代安全性。

结论

来曲唑阶梯式延长用药方案是治疗PCOS合并LE耐药患者的一种省时、有效且安全的促排卵策略。它能在不牺牲妊娠成功率的前提下，显著加快促排卵进程，改善患者治疗体验，具有重要的临床推广应用价值。