脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征预测列线图的开发与验证：一项整合关键生物标志物和临床指标的多中心研究

　　本综述系统阐述了脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）预测模型的构建与验证。研究通过多变量逻辑回归分析鉴定出肺部感染、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、氧合指数（PaO2/FiO2）和急性生理与慢性健康评价Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分五个独立预测因子，并据此开发出具有优异区分度（AUC=0.862-0.881）和校准度的列线图模型。该模型为临床早期识别高危患者、实施个体化干预提供了可靠工具。

　　

研究背景与意义

脓毒症作为由感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，是全球医疗卫生领域面临的重大挑战。其可迅速进展为多器官功能障碍综合征（MODS），而肺部是最常受累的器官之一。脓毒症触发的炎症级联反应会导致弥漫性肺泡损伤、毛细血管通透性增加和肺水肿，最终发展为急性呼吸窘ress综合征（ARDS）。根据柏林定义，脓毒症相关ARDS（S-ARDS）的特征是急性发作的低氧血症和双侧肺部浸润，且不能完全用心力衰竭或液体超负荷来解释。与未发生ARDS的脓毒症患者相比，S-ARDS患者需要更长时间的机械通气、更长的ICU住院时间，且死亡风险显著增高。鉴于S-ARDS的严重性和不良预后，早期识别高危患者对于实施及时预防策略和靶向治疗、改善临床结局至关重要。

材料与方法

本研究采用回顾性队列研究设计，开发队列纳入了武汉大学人民医院2020年6月至2024年12月期间收治的308例符合Sepsis-3诊断标准的脓毒症患者，外部验证队列来自合作医院的132例患者。排除标准包括自身免疫性疾病、慢性间质性肺病、入院72小时内死亡或放弃治疗、存在其他严重呼吸系统疾病以及严重肝肾功能不全等。研究人员从电子病历中系统收集了患者的基本特征、临床数据和实验室指标。所有实验室参数均在医院认证的中心实验室进行检测，其中降钙素原（PCT）采用电化学发光免疫分析法测定，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）使用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒进行测量。

统计分析采用SPSS 26.0和R 4.1.2软件进行。连续变量使用t检验或Mann-Whitney U检验进行比较，分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。在开发队列中，首先对所有临床相关变量进行单因素分析，将P值小于0.10的变量纳入多因素logistic回归分析，采用向后逐步（似然比）选择方法识别ARDS的独立预测因子，最终得到包含五个变量的预测模型。基于最终模型使用R软件的"rms"包构建列线图。

研究结果

在开发队列的308例脓毒症患者中，104例（33.77%）发展为ARDS（ARDS组），204例（66.23%）未发展为ARDS（非ARDS组）。与非ARDS组相比，ARDS组患者肺部感染比例显著更高，PCT和TNF-α水平更高，APACHE Ⅱ评分更高，而氧合指数显著降低（所有P<0.001）。验证队列的132例患者中，42例（31.82%）发展为ARDS，其基线特征与开发队列基本相似。

多因素logistic回归分析确定了五个独立的ARDS预测因子：肺部感染（OR=16.820，95%CI 1.120-25.310）、PCT（OR=2.710，95%CI 1.150-6.350）、TNF-α（OR=1.102，95%CI 1.041-1.165）、氧合指数（OR=0.861，95%CI 0.770-0.962）和APACHE Ⅱ评分（OR=1.785，95%CI 1.090-2.915）。

基于这五个预测因子构建的列线图显示出了优异的预测性能。在开发队列中，该列线图的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.862（95%CI 0.815-0.909），校准曲线显示预测概率与实际概率之间具有良好的一致性，Hosmer-Lemeshow检验P值为0.398。在外部验证队列中，列线图同样表现出优异的区分能力，AUC为0.881（95%CI 0.825-0.957），校准良好（Hosmer-Lemeshow检验P=0.445）。

决策曲线分析（DCA）显示，在较宽的风险阈值范围内（约20%至80%），使用该列线图指导临床决策比采取治疗所有患者或不治疗任何患者的策略具有更高的净获益。为解决可能存在的循环论证问题，研究人员还进行了敏感性分析，构建了不包含氧合指数的替代模型，该模型在开发队列和验证队列中仍显示出良好的区分能力（AUC分别为0.825和0.841），支持其他四个预测因子的稳健性。

讨论与结论

本研究开发并外部验证了一个用于预测脓毒症患者ARDS风险的列线图，该模型整合了五个易于获取的参数：APACHE Ⅱ评分、肺部感染、PCT、TNF-α和氧合指数。该列线图在两个队列中均表现出优异的区分度和校准度，表明其在早期风险分层方面具有实用价值。

研究中确定的预测因子得到了最新证据的强力支持。最近的荟萃分析证实，肺部感染和较高的APACHE Ⅱ评分是脓毒症患者发生ARDS的重要危险因素。同时，叙述性综述强调了PCT和TNF-α等炎症生物标志物在脓毒症相关ARDS的病理生理学和早期诊断中的核心作用。本研究的发现与这些结论完全一致，为模型提供了强大的外部有效性。

本研究中脓毒症队列的ARDS发生率（33.77%和31.82%）与先前报道的发生率一致。早期识别允许采取主动措施，如肺保护性通气和明智的液体管理，这可能减轻ARDS的严重程度。决策曲线分析证实了该列线图的临床实用性，表明在广泛的临床相关风险阈值（20%至80%）范围内，使用该列线图指导临床决策比治疗所有患者或不治疗任何患者提供更大的净获益。

值得注意的是，一些已确定的ARDS修饰风险因素，如糖尿病和饮酒，在最终的多因素模型中并未被保留为独立预测因子。在单因素分析中，这些因素与ARDS发生没有显示出强关联性（P>0.10），因此被排除在多因素分析阶段之外。这一观察结果与大规模荟萃分析的发现一致，该分析也发现吸烟状态与脓毒症患者ARDS发生之间无统计学显著关联。这可能是因为急性生理紊乱（APACHE Ⅱ评分）和关键生物标志物（PCT、TNF-α）的预测能力过于强大，掩盖了慢性合并症的更微妙影响。也可能是因为样本量不足以检测这些变量的较小效应大小。

本研究的优势在于其用户友好的列线图和成功的外部验证。在两个不同医院人群中的一致性能增强了其普适性的可信度。该模型对APACHE Ⅱ等一般严重程度评分和PCT等特异性炎症标志物的依赖，与重症监护领域其他最新预后模型一致。

然而，本研究也存在几个局限性。首先，回顾性设计容易产生偏倚。其次，ARDS发生的精确时间点回顾性确定具有挑战性。第三，样本量（特别是验证队列）适中，需要更大规模的多中心前瞻性研究进行进一步验证。第四，该模型基于单时间点收集的静态变量，未考虑患者临床参数随时间的动态变化。最后，TNF-α的纳入可能限制该列线图的立即广泛适用性，因为这不是所有中心的常规检测项目，尽管其与ARDS的强机制联系证明了其纳入的合理性。

综上所述，本研究成功开发并外部验证了一个用于预测脓毒症患者ARDS风险的列线图。该列线图表现出良好的区分度、校准度和临床实用性，为临床医生早期识别高危患者、从而促进及时干预提供了实用工具。