柚皮素通过调节肾素-血管紧张素系统改善高血压大鼠心血管异常的作用及机制研究

　　本研究发现天然黄酮类化合物柚皮素（Diosmetin）在肾血管性高血压大鼠模型中展现出显著的降压及心血管保护作用。其通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性、降低血管紧张素II（Ang II）水平、上调血管紧张素1-7（Ang-(1-7)）及Mas受体（MasR）表达，有效改善血管内皮功能、减轻交感神经介导的血管收缩，并逆转左心室和主动脉肥厚。分子对接分析证实柚皮素可直接结合ACE活性位点。该研究为柚皮素作为辅助降压药物提供了坚实的临床前证据。

　　

Abstract

高血压与心血管功能障碍和重构密切相关。本研究探讨从柑橘种子中分离的黄酮类化合物柚皮素（Diosmetin）对二肾一夹（2K-1C）高血压大鼠心血管参数及经典与非经典肾素-血管紧张素系统（RAS）的影响。结果表明，柚皮素通过调节RAS系统发挥降压作用，并改善血管功能与心脏重构。

Introduction

高血压是全球死亡和残疾调整生命年的首要原因，其中肾血管性高血压是继发性高血压的重要类型。2K-1C模型是一种经典的血管紧张素II（Ang II）依赖性高血压动物模型，其机制与R系统激活密切相关。Ang II通过血管紧张素II型1受体（AT₁R）引发血管收缩、细胞增殖和交感神经兴奋，并促进转化生长因子-β（TGF-β）表达，导致心血管纤维化与重构。此外，活性氧（ROS）生成增加和一氧化氮（NO）生物利用度下降亦参与这一过程。非经典RAS通路——血管紧张素转换酶2（ACE2）/Ang-(1-7)/Mas受体（MasR）轴则对抗上述效应，具有血管扩张、抗氧化和抗纤维化作用。

柚皮素是一种天然O-甲基化黄酮，具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种药理活性。既往研究显示其可降低血糖、血脂，并在代谢综合征模型中表现出降压作用，但其在肾血管性高血压中对心血管异常的具体机制尚未明确。

Material and Methods

研究使用40只雄性Sprague-Dawley大鼠，通过银夹夹闭左肾动脉建立2K-1C高血压模型。3周后，将大鼠分为假手术组、2K-1C模型组、柚皮素低剂量组（20 mg/kg）、高剂量组（40 mg/kg）和阳性对照药替米沙坦组（5 mg/kg），连续灌胃给药4周。每周监测尾动脉收缩压（SBP），实验结束时检测血流动力学参数、血管功能、组织形态学、氧化应激指标和RAS相关参数。采用分子对接分析柚皮素与人血管紧张素转换酶（ACE）的相互作用。

Results

柚皮素以剂量依赖方式降低2K-1C大鼠的SBP，高剂量组降压幅度达23.17%，效果虽不及替米沙坦，但仍显著改善高血压状态。血流动力学方面，柚皮素显著降低平均动脉压（MAP）和舒张压（DBP），但对脉压（PP）和心率（HR）无影响。

在血管功能方面，柚皮素显著降低肠系膜血管床对电场刺激（EFS）的高反应性，改善乙酰胆碱（ACh）诱导的内皮依赖性血管舒张，而对硝普钠（SNP）介导的内皮非依赖性舒张反应无显著影响。类似结果在主动脉环实验中得到验证。

组织形态学分析显示，柚皮素处理显著减轻左心室壁厚度和横截面积增加，恢复左心室腔面积，并抑制主动脉壁增厚和壁/腔比值升高，表明其可有效缓解心血管肥厚。

在分子机制层面，柚皮素降低血清ACE活性和血浆Ang II水平，同时提高血浆Ang-(1-7)浓度。Western blot结果显示，柚皮素下调心脏和主动脉组织中AT₁R和TGF-β的过表达，并上调MasR蛋白水平。

氧化应激指标方面，柚皮素显著降低主动脉、心脏和肾脏中超氧阴离子（O₂^•-）生成和血浆丙二醛（MDA）含量，提高血浆过氧化氢酶（CAT）活性。

分子对接结果表明，柚皮素可与ACE催化结构域结合，结合能为-8.6 kcal/mol，其结合模式与依那普利拉相似，但结合强度较弱。

Discussion

本研究系统阐明了柚皮素在2K-1C高血压模型中的心血管保护作用及其机制。其降压效应与抑制经典RAS通路（ACE/Ang II/AT₁R）、激活非经典RAS轴（Ang-(1-7)/MasR）以及增强抗氧化能力密切相关。柚皮素改善血管内皮功能、减轻交感神经过度激活、逆转心血管肥厚，这些效应与其调控TGF-β表达、抑制氧化应激密切相关。尽管其ACE抑制活性不及临床药物依那普利拉，但其多靶点作用特征显示出良好的开发潜力。替米沙坦作为AT₁R阻断剂在本研究中表现出更强降压作用，但柚皮素在改善血管结构与功能方面与之效果相当。

Limitations

本研究未考察柚皮素对ACE2活性和AT₂R表达的影响；缺乏长期用药安全性评价；未纳入雌性动物，无法分析性别差异；分子对接结果尚未通过体外酶活实验验证。未来需进一步开展结合实验、慢性高血压模型研究以及临床转化试验。

Conclusion

柚皮素通过多靶点调节R系统、抑制氧化应激和改善血管功能，显著缓解高血压所致心血管异常，其作为植物来源的活性分子具有开发为辅助降压药物的潜力。