综述：接受T细胞导向治疗的多发性骨髓瘤患者继发原发性恶性肿瘤的风险：系统性评价

　　本综述系统评估了T细胞导向疗法（CAR-T/BiTE）在复发难治多发性骨髓瘤（R/R MM）治疗中继发原发性恶性肿瘤（SPM）的风险与分布，揭示了CAR-T疗法SPM合并发生率为6.3%（血液肿瘤最常见），强调需加强远期安全性监测与药械警戒（Pharmacovigilance）。

　　

Abstract

T细胞导向疗法虽已彻底改变三重耐药多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局，但其长期安全性问题尤其是继发原发性恶性肿瘤（SPM）风险仍需关注。本综述系统评估了2743例R/R MM患者接受CAR-T或双特异性抗体（BiTE）治疗后SPM的发生率与类型。结果显示CAR-T疗法SPM合并发生率为6.3%，其中血液系统恶性肿瘤最为常见。研究表明需持续通过前瞻性临床试验和药物警戒数据完善风险认知。

Introduction

多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，其特征为浆细胞克隆性增殖、副蛋白产生和终末器官功能障碍。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物（IMiDs）及抗CD38单抗等新药应用，患者中位生存期已超过10年。然而，对三类药物耐药的患者预后极差，中位总生存期（OS）仅5.6个月。

T细胞导向疗法，包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和双特异性T细胞 engager（BiTE），能诱导深度持续缓解。目前FDA批准的靶点包括B细胞成熟抗原（BCMA）和GPRC5D。BCMA（又称TNFRSF17/CD269）在浆细胞中优先表达，其配体APRIL和BAF在MM中过度表达，独立预测预后与疾病状态。

治疗引起的不良事件（TEAEs）直接影响患者生活质量与治疗决策。自1960年代以来，群体研究提示MM患者SPM风险增加，例如瑞典人群研究显示血液恶性肿瘤标准化发病比（SIR）达2.19。治疗类型（如马法兰联合来那度胺）可能进一步提高SPM风险，但UK Myeloma XI等研究证实来那度胺维持治疗的血液SPM风险较低。

随着MM转为慢性病，长期治疗安全性日益成为医患沟通重点。尽管细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和感染等TEAEs已被广泛认知，T细胞疗法相关SPM的发生机制与分布仍不明确。本研究通过系统性评价阐明FDA批准的CAR-T与BiTE产品在R/R MM中的SPM风险。

Methods

本研究遵循PRISMA声明，检索截至2025年3月的MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库中临床试验与真实世界研究（RWS）。检索策略结合“骨髓瘤”、FDA批准CAR-T/BiTE产品及SPM相关术语。

纳入标准包括：成人MM患者、接受FDA批准CAR-T/BiTE治疗、临床试验或RWS、报告SPM数据、英文全文。排除综述、荟萃分析及病例报告。CAR-T产品包括ide-cel和cilta-cel；BiTE产品包括teclistamab、talquetamab和elranatamab。数据提取涵盖研究设计、人口学特征、治疗线数、SPM类型等。采用Clopper–Pearson精确法计算SPM点估计值及95%置信区间（CI）。

Results

初检获得1548篇研究，去除重复后筛选1472篇，最终纳入12项研究（7项临床试验、5项RWS），共2743例患者。其中11项研究关注CAR-T疗法（8项cilta-cel、5项ide-cel，2项涵盖两种产品），1项报告BiTE疗法。

CAR-T疗法SPM合并发生率为6.3%（142/2261例），其中cilta-cel和ide-cel分别为7.6%（70/925例）和5.4%（72/1336例）。中位随访时间8.5–65.4个月。血液SPM最常见（合计30.6%），其次为实体肿瘤（27.9%）和非黑色素瘤皮肤肿瘤（26.4%）。实体肿瘤中以胃肠道肿瘤（24.4%）和恶性黑色素瘤（26.8%）为主；血液肿瘤中MDS（42.2%）和AML（17.8%）最常见；皮肤肿瘤中鳞状细胞癌（SCC）占28.2%，基底细胞癌（BCC）占18.0%。

BiTE相关研究中，Choi等报告71例患者中3例（4.2%）发生SPM，对照组SOC中10例（14.1%）发生SPM。但关键注册试验MajesTEC-1、MonumenTAL-1和MagnetisMM-3均未报告SPM数据。

Discussion

本综述提示CAR-T疗法SPM风险与来那度胺维持治疗相当，但患者群体（含移植不合格者）存在差异。FDA已就CAR-T产品发布T细胞肿瘤风险框状警告，建议延长监测。全国性DESCAR-T登记系统显示MM患者中T细胞肿瘤发生率极低（0.03%），但本研究中T细胞恶性肿瘤占血液SPM的20%，远高于非T细胞疗法。

FAERS数据库显示CAR-T相关SPM报告率为4.34%，但多数来自CD19靶向产品。SPM风险受年龄、细胞遗传学、载体整合位点等多因素影响。KarMMa-3和CARTITUDE-4试验中SPM发生率组间无显著差异，甚至SOC组更高。降低风险策略包括采用mRNA载体避免病毒载体基因毒性。

本研究存在局限性：研究异质性大、缺乏对照臂、部分患者既往接受BCMA靶向治疗。当前数据主要来自CAR-T研究，BiTE相关证据不足。总体SPM风险较低，治疗获益仍远超风险。需进一步加强前瞻性研究、机制探索和药物警戒数据收集，以优化T细胞疗法安全性管理。