非洲裔美国人华法林剂量需求的全基因组关联研究揭示CYP2C19剪接数量性状位点

　　非洲裔美国人（AAs）在药物基因组学研究中代表性不足，导致知识空白。Singh等研究人员通过局部祖先推断，在AAs中鉴定出与稳定华法林剂量相关的rs7906871变异，该变异进一步与CYP2C19剪接变化相关，对10%–15%的常用药物代谢有广泛影响。

　　

Singh等人通过结合局部祖先推断（LA），在非洲裔美国人（AAs）群体中发现并验证了rs7906871与稳定华法林剂量之间的关联。该研究进一步揭示该变异与CYP2C19基因中外显子6和7之间的选择性剪接事件相关。CYP2C19负责代谢目前临床10%–15%的常用药物，因此这一发现具有广泛的药物响应和药物基因组学意义。

研究人员在AAs国际华法林药物基因组学联盟（IWPC）队列（n=340）中进行了 ancestry-adjusted 全基因组关联研究（GWAS），并在独立ACCOuNT队列（n=309）中复制了显著关联，同时通过华法林药代动力学研究（n=63）验证了S-华法林血浆浓度关联（p=0.048）。

他们鉴定出CYP2C基因座中6个全基因组显著SNP（p<5×10^?8），其中rs7906871（p=3.14×10^?8）为领头变异，可解释AAs中6.0%的华法林剂量变异。多变量回归显示，rs7906871与已知遗传、临床及人口统计学因素共同解释37%的剂量变异，高于以往AAs研究。

通过RNA测序（RNA-seq）分析AA肝细胞，发现rs7906871携带者中CYP2C19发生显著外显子跳跃事件。CYP2C19参与多种药物代谢，该发现拓展了精准用药和个体化治疗的应用前景。