综述：STAT3轴在癌症和癌症干细胞中的作用：从肿瘤发生到靶向治疗

　　本综述系统阐述了STAT3（信号转导与转录激活因子3）在肿瘤生物学中的核心作用，强调其通过经典与非经典通路激活后调控肿瘤增殖、免疫逃逸、干细胞特性维持等关键过程。文章重点总结了靶向STAT3的治疗策略（包括小分子抑制剂、肽类及天然化合物）的研发进展与挑战（如耐药性、选择性），为精准肿瘤学提供重要理论依据。

　　

STAT3的结构与功能

STAT3蛋白包含六个保守结构域：N端结构域（NH₂）介导蛋白质相互作用和二聚化；卷曲螺旋结构域（CCD）参与转录因子结合；DNA结合结构域（DBD）识别特定DNA序列；连接区调节蛋白稳定性；SH2结构域结合磷酸化酪氨酸残基；C端反式激活结构域（TAD）招募转录辅激活因子。这些结构共同支撑STAT3作为转录调控核心因子的功能。

STAT3的激活机制

STAT3通过经典与非经典两条通路激活。经典通路依赖细胞因子（如IL-6）或生长因子激活受体相关激酶（JAK、EGFR等），导致STAT3酪氨酸705位点（Tyr⁷⁰⁵）磷酸化，形成二聚体后核转位调控靶基因。非经典通路涉及丝氨酸727位点（Ser⁷²⁷）磷酸化或线粒体功能调控，增强转录活性而不依赖二聚化。在肿瘤中，遗传突变（如STAT3基因扩增）、表观遗传修饰或上游信号异常（如持续细胞因子刺激）导致STAT3持续性激活。

STAT3在肿瘤发生中的多重作用

STAT3信号异常激活直接促进肿瘤细胞增殖、存活、血管生成（通过VEGF上调）和代谢重编程（增强糖酵解）。它通过诱导PD-L1等免疫检查点分子介导免疫逃逸，并驱动上皮间质转化（EMT）——上调波形蛋白（vimentin）和Twist等标志物，增强肿瘤侵袭性。此外，STAT3通过调控线粒体代谢和抗氧化应激基因表达促进治疗抵抗。

STAT3与癌症干细胞（CSCs）的维持

STAT3是CSCs干性维持的核心调控因子。它通过IL-6/JAK/STAT3正反馈环路增强OCT4、NANOG等多能性基因表达，促进自我更新和分化抵抗。STAT3还支持CSCs在转移前微环境中的存活，与肿瘤复发和转移密切相关。临床研究显示，STAT3激活状态与患者预后不良显著相关。

靶向STAT3的治疗策略

直接抑制剂（如Stattic）阻断SH2结构域介导的二聚化；间接抑制剂靶向上游激酶（JAK抑制剂）或细胞因子受体（IL-6R抗体）。核酸类药物（siRNA、反义寡核苷酸）和CRISPR基因编辑技术特异性沉默STAT3表达。天然化合物（如姜黄素）通过多途径抑制STAT3活化。纳米载体系统（如脂质体、聚合物纳米粒）被用于改善药物递送效率和生物相容性。

临床挑战与未来方向

STAT3抑制剂面临选择性低、脱靶毒性和生物利用度不足等挑战。联合治疗（如STAT3抑制剂与免疫检查点抑制剂联用）和新技术（PROTAC蛋白降解技术、类器官模型）正在探索中。未来需开发组织特异性递送系统、生物标志物引导的个体化治疗方案，以及针对STAT3突变亚型的精准抑制剂。

结论

作为肿瘤信号网络的枢纽，STAT3通过多维度机制驱动恶性进展和CSCs特性维持。尽管靶向治疗仍面临挑战，结合创新技术与多模态策略的干预方案有望为STAT3驱动型肿瘤患者提供新的治疗机遇。