口服避孕药使用与恐惧记忆消退：当前及既往用药对恐惧调节的持续性影响

　　本研究探讨了当前及既往口服避孕药（OC）使用与恐惧消退记忆的关系。研究人员通过为期两天的恐惧条件化-消退范式，结合皮肤电反应（SCR）和功能磁共振成像（fMRI）技术，发现当前OC使用者表现出消退记忆受损，且其SCR与vmPFC、ACC及海马激活相关；探索性分析提示既往OC使用者在低雌激素状态下也可能存在类似的恐惧调节异常。该研究为理解激素避孕对情绪调节的长期影响提供了重要证据。

　　

在当今社会，焦虑相关障碍困扰着全球数亿人群，而一个引人注目的现象是：女性患病率竟是男性的两倍之多，且症状更严重、治疗效果更差。这种显著的性别差异背后究竟隐藏着怎样的生物学机制？科学家们将目光投向了恐惧消退这一关键过程——它是暴露疗法的理论基础，指个体学会消除先前建立的恐惧反应的能力。然而，许多女性似乎在这一过程中遇到了困难，研究者怀疑这与她们体内一种关键的性激素——雌激素（E₂）的波动密切相关。

雌激素水平在女性月经周期中自然波动，在早期卵泡期达到最低点，在排卵前达到峰值。更重要的是，数百万女性通过口服避孕药（OC）人为地降低了自己的雌激素水平。全球有超过1.5亿女性正在使用口服避孕药，这些药物通过负反馈作用显著抑制内源性雌激素、孕酮和睾酮的产生。先前研究表明，低雌激素状态，无论是自然的还是药理学诱导的，都与女性的恐惧消退记忆回忆减少有关。然而，一个关键问题尚未得到解答：当女性停止服用避孕药后，这些对恐惧调节的影响会持续存在吗？这个问题至关重要，因为在美国，超过80%的女性报告有终生口服避孕药使用史。

为了解决这一知识空白，由Lisa-Marie Davignon领导的研究团队开展了一项精心设计的研究，成果发表在《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》上。研究人员招募了147名健康成年人，采用经过验证的两天恐惧消退协议：第一天进行恐惧条件化和消退学习，第二天测试消退记忆回忆和恐惧更新。研究同时收集了心理生理学（皮肤电反应，SCR）和神经影像学（功能磁共振成像，fMRI）数据。

研究采用了两种分组方式：基于雌激素水平的分组（男性、当前OC使用者、早期卵泡期女性、排卵前女性）和基于OC使用历史的分组（男性、当前OC使用者、从未使用者、既往使用者）。这种创新性的双重分组设计使研究者能够同时考察当前激素状态和既往避孕药使用史的独立及交互影响。

关键技术方法包括：1）标准化恐惧条件化-消退实验范式，使用电击作为无条件刺激；2）皮肤电反应（SCR）记录与分析，采用连续分解法分离相位反应；3）功能磁共振成像（fMRI）数据采集与处理，聚焦恐惧相关脑区（杏仁核、海马、前扣带回皮层、腹内侧前额叶、脑岛）；4）唾液激素水平检测，使用液相色谱-串联质谱法验证分组有效性；5）多水平统计建模分析 trial-by-trial 的SCR数据。

研究结果

恐惧条件化和消退学习：所有参与者都成功建立了条件化恐惧反应，SCR在条件化阶段随试验次数增加而增加，在消退学习阶段随试验次数增加而减少。在神经水平上，恐惧条件化阶段发现了背侧前扣带回皮层（ACC）、脑岛和杏仁核的激活，而早期消退学习阶段则发现了腹内侧前额叶（vmPFC）的参与。重要的是，在这些初始学习阶段，基于雌激素水平或OC使用历史的分组之间均未发现显著的SCR或BOLD激活差异。

消退记忆回忆：这是本研究最关键的发现阶段。基于雌激素水平的分组分析显示，Group × Trial交互作用显著。事后检验发现，在当前OC使用者和排卵前女性（E₂+）之间存在着明显差异——当前OC使用者在回忆早期试验中表现出显著更高的微分SCR。具体而言，在第一个回忆试验中，当前OC使用者的微分SCR显著高于排卵前女性，这种差异持续了三个试验。

当使用恐惧返回百分比这一替代指标时，发现了类似的模式：当前OC使用者比排卵前女性表现出更高的恐惧返回，与男性相比也呈现边际显著差异。然而，早期卵泡期女性（E₂-）与其他组之间没有显著差异。

基于OC使用历史的分组分析揭示了同样令人瞩目的结果：Group × Trial交互作用再次显著。当前OC使用者在第一个回忆试验中的微分SCR显著高于从未使用者。恐惧返回百分比分析确认了当前OC使用者比从未使用者有更高的恐惧返回，与男性相比也呈现边际显著趋势。值得注意的是，既往OC使用者的表现处于中间水平，与当前使用者和从未使用者均无显著差异。

在神经机制方面，虽然组间比较未发现显著差异，但在当前OC使用者组内，发现了重要的神经-生理耦合：在消退回忆的第一个试验中，vmPFC、背侧-喙部ACC和海马的激活共同解释了近30%的微分SCR变异。具体而言，vmPFC激活与SCR呈负相关，而ACC和海马激活与SCR呈正相关。

恐惧更新：在所有参与者中，当在原始恐惧语境中重新呈现刺激时，微分SCR随试验增加而增加，表明成功的恐惧更新。早期更新与脑岛、海马和丘脑的更大BOLD激活相关。然而，在任何分组中均未发现SCR或BOLD反应的显著组间差异。

探索性分析：最引人入胜的发现来自将雌激素水平和OC使用历史相结合的探索性分析。结果显示，处于早期卵泡期（低E₂状态）的既往OC使用者表现出与当前OC使用者相当的高恐惧返回，而其他组（男性、从未/低E₂、从未/高E₂和既往/高E₂）的恐惧返回显著或边际显著低于当前OC使用者。这一发现支持了"两次打击"假说——既往OC暴露可能增加个体对低内源性雌激素的脆弱性，从而复合了对恐惧调节受损的风险。

研究结论与意义

本研究提供了令人信服的证据，表明当前口服避孕药使用与恐惧消退记忆受损存在关联。更重要的是，它首次提出了初步证据表明这种关联可能在停止用药后仍然持续，特别是在低雌激素状态下。

从机制角度看，在当前OC使用者中发现的神经-生理耦合模式特别值得关注。vmPFC通常与恐惧抑制相关，其负相关关系符合预期；而ACC与恐惧表达相关，其正相关关系也符合已知功能。然而，海马激活与SCR的正相关关系与先前研究不一致，可能反映了OC使用对海马功能的特殊影响，这个脑区对情境记忆至关重要。

这些发现具有重要的临床意义。首先，它们为理解焦虑障碍的性别差异提供了新视角，表明环境因素（如激素避孕药使用）可能比固有的性别差异更能解释女性对焦虑障碍的脆弱性。其次，研究结果暗示了优化暴露疗法时机的可能性——或许应该避免在低雌激素时期进行治疗，特别是对于有OC使用史的女性。

从更广阔的视角看，这项研究强调了考虑当前和既往避孕药使用史在情绪调节研究中的重要性。随着全球数百万女性使用激素避孕，了解其潜在的心理健康影响至关重要，这有助于女性做出知情的避孕选择，并促进更个性化的治疗方法的开发。

研究也存在一些局限性，如未包含黄体中期女性（无法考察E₂-孕酮相互作用）、样本相对同质（主要为健康、白种人、受教育程度高者）以及观察性设计无法确立因果关系等。未来研究应考察更广泛的避孕方法，追踪OC使用者的长期结局，并探索功能性脑网络连接而不仅仅是单个脑区的激活。

总之，这项研究为我们理解激素避孕与恐惧调节之间的关系提供了重要突破，为改善女性心理健康干预措施指明了新方向。随着科学界对这一领域的持续探索，我们有望开发出更加精准、有效的预防和治疗策略，帮助女性更好地管理恐惧和焦虑。