STAT3诱导BRD9激活通过增强CD36调控的脂肪酸代谢促进肝内胆管癌进展

　　本研究发现STAT3-BRD9-CD36信号轴在肝内胆管癌(ICC)中扮演关键角色。高表达BRD9通过促进CD36介导的脂肪酸代谢驱动肿瘤增殖，且STAT3可正向调控BRD9表达。研究证实BRD9抑制剂联合吉西他滨可克服化疗耐药，为ICC提供了新的治疗靶点和联合治疗策略。

　　

Highlight

高BRD9表达与肝内胆管癌不良预后相关

我们首先利用TCGA数据库分析了BRD9在多种癌症中的表达水平。结果显示在大多数癌症类型中BRD9表达均显著升高，提示BRD9参与癌症发生发展过程（图1A）。通过检测中山医院肿瘤样本中的BRD9蛋白水平，发现癌组织中BRD9表达明显高于正常组织（图1B和图S1A）。值得注意的是，高BRD9水平与患者不良预后密切相关。

组织样本

所有ICC肿瘤样本及癌旁正常组织均采集自中山医院患者。本研究严格遵守涉及人类受试者的相关伦理规范，并获得中山医院机构审查委员会批准。样本采集过程严格遵循伦理指南，所有参与者均签署书面知情同意书。

细胞培养与处理

ICC细胞系RBE、CCLP1、HuCC-T1和HCCC-9810，以及正常人肝内胆管上皮细胞系HIBEpic均在含有10%胎牛血清的DMEM培养基中培养。所有细胞系均定期进行支原体检测。使用浓度梯度递增的吉西他滨处理细胞以建立耐药细胞系。对于脂肪酸代谢实验，细胞用100μM棕榈酸处理24小时。

讨论

肝内胆管癌是一种罕见但高致死率的肝胆管细胞肿瘤。大多数晚期ICC患者对传统化疗反应不佳，导致高死亡率和低总体生存率。针对特定基因的治疗可能为改善ICC患者预后带来希望。例如，在超过30%手术切除的胆管癌标本中过表达的间皮素，已成为潜在治疗靶点26,27。多项研究正在探索针对ICC新靶点的治疗方法。

作者贡献声明

高军：形式分析，数据整理

石英宏：文稿审阅

周剑：文稿审阅

丁振斌：形式分析

刘伟人：资源提供

杨瑞：资源提供，形式分析，数据整理

汤政：文稿审阅，概念设计

李杰：可视化，验证

方圆：文稿审阅，概念设计

陈迪宇：初稿撰写，验证

樊嘉：资金获取，概念设计

卜益超：文稿撰写