剖析免疫治疗预测与预后转录程序揭示SLC22A5介导的肉碱代谢驱动晚期非小细胞肺癌抗PD-(L)1治疗耐药机制

　　本研究通过随机对照试验数据解析代谢通路的预测性与预后性差异，首次发现SLC22A5介导的肉碱代谢是免疫治疗（ICI）特异性耐药的关键驱动因素。机制研究表明该通路通过诱导M2巨噬细胞极化及CD8+ T细胞排斥塑造免疫抑制微环境，而靶向抑制SLC22A5可逆转耐药表型，为晚期NSCLC精准免疫治疗提供新策略。

　　

亮点解析

方法

我们收集了来自OAK（n=699，发现队列）和POPLAR（n=192，验证队列）两项随机对照试验的临床与转录组数据，这些试验对比了免疫治疗与化疗的疗效。通过基因集变异分析计算代谢转录特征评分，采用Cox回归和交互作用检验区分预测性与预后性效应。此外，我们利用过表达Slc22a5的Lewis肺癌（LLC）细胞构建荷瘤小鼠模型，并分别施以免疫治疗或化疗。在临床前环境中评估了SLC22A5抑制剂联合免疫治疗的转化潜力，并通过流式细胞术、免疫荧光和ELISA技术分析肿瘤微环境以验证机制发现。

结果

根据对免疫治疗或化疗的特异性预测效应，代谢转录程序被划分为四类。其中肉碱代谢作为最显著的代谢过程，驱动了对免疫治疗的耐药性。具体而言，作为唯一高亲和力肉碱转运体的SLC22A5在免疫治疗耐药患者中显著上调。以SLC22A5为核心的肉碱代谢对免疫治疗（而非化疗）的耐药预测效应在外部随机试验中得到独立验证。关键的是，临床前模型揭示Slc22a5过表达通过塑造以M2巨噬细胞积聚和CD8⁺ T细胞排斥为特征的免疫抑制微环境，驱动了对免疫治疗（而非化疗）的耐药性。更进一步，通过美托拉宗（meldonium）药理抑制SLC22A5可将肿瘤微环境重塑为免疫活化状态，使耐药肿瘤重新敏感化。

结论

我们的研究阐明了晚期非小细胞肺癌在免疫治疗背景下代谢通路的预测性与预后性效应。肿瘤内在的肉碱代谢可预测并驱动免疫治疗耐药，靶向SLC22A5介导的肉碱代谢有望克服晚期非小细胞肺癌的免疫治疗耐药。