新型芳基螺环二胺衍生物的设计合成与抗抑郁潜力：聚焦三重单胺再摄取及5-HT3AR双重抑制机制

　　本研究发现新型螺环二胺衍生物D6、D17及(R)-D24具有显著抗抑郁潜力。D6与D17表现双重5-羟色胺转运体（SERT）与5-HT3A受体（5-HT3AR）抑制活性，(R)-D24展现三重单胺再摄取（SERT/NET/DAT）平衡抑制。化合物具备良好药代动力学特性与安全性，分子对接揭示靶点互作机制，为认知障碍与疼痛共病抑郁提供创新治疗策略。

　　

Highlight

本研究通过合理药物设计合成30个芳基取代螺环二胺衍生物，其中(R)-D24展现三重单胺再摄取抑制活性（SERT、NET、DAT），而D6和D17则对SERT和5-HT_3AR表现出强效双重抑制。分子对接分析揭示了关键化合物与靶点的相互作用机制，为设计高选择性抗抑郁化合物提供结构基础。

Design Strategies

既往研究表明芳基哌嗪基团可能赋予5-HT_3AR活性（图2）。Mark H. P. Verheij等人发现一系列具有哌嗪结构的高亲和力5-HT_3AR配体，其中化合物22表现出卓越的5-HT_3AR结合亲和力（K_i = 0.05 nM）且具有超过1000倍的选择性。Pawel Zajdel团队通过分子杂交策略设计出双重5-HT₃R/5-HT₆R抑制剂，为多靶点抗抑郁药物开发提供新思路。

Conclusion

本研究成功设计并合成30个螺环二胺衍生物，其中D6和D17作为SERT/5-HT_3AR双重抑制剂，(R)-D24作为三重单胺再摄取抑制剂，均表现出优越的体外活性与体内抗抑郁效果。分子对接不仅指导了类似物设计，还阐明靶点结合位点的关键相互作用。这些化合物具备良好的药代动力学特性与安全性，支持其作为抗抑郁候选药物进行临床前研究。