基于喹啉-5,8-二酮支架的新型CDC25抑制剂在白血病和结直肠癌类器官模型中的抗肿瘤机制研究

　　本文推荐一篇针对CDC25磷酸酶抑制剂的创新性研究。作者通过结构优化获得新型喹啉-5,8-二酮衍生物，证实其通过抑制CDC25介导的CDK1 Tyr15去磷酸化，诱导G2/M期阻滞和caspase依赖性凋亡，在白血病（IC50 0.21–1.22 μM）和结直肠癌患者来源类器官（PDOs）中展现显著抗肿瘤活性，为靶向细胞周期治疗提供新策略。

　　

设计策略

（Figure 2）所示的设计策略展现了系统性的构效关系（SAR）研究，专注于优化先导化合物NSC663284（6a）的胺侧链，同时保留喹啉-5,8-二酮核心骨架。基于先前研究确立的含有两个碳连接链的喹啉-5,8-二酮部分作为CDC25抑制活性的最佳药效团，本研究策略性地针对C-7和C-6位置的含吗啉胺侧链进行修饰，以探索其对CDC25抑制活性和抗癌效力的影响。

结论

我们的研究通过设计与合成在喹啉-5,8-二酮核心的C-7和C-6位带有烷基氨基取代的NSC663284衍生物，开发了新型CDC25抑制剂。构效关系研究确定了关键修饰，特别是2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氨基和2-(二甲基氨基)乙氨基基团，显著增强了抗癌效力。选定化合物（D3a、D3b、D11a、D11b）表现出泛CDC25抑制活性，并在白血病和结直肠癌细胞系中显示出强大的抗增殖效果，IC₅₀值达到亚微摩尔级别。机制研究表明，这些化合物有效阻断CDC25介导的CDK1 Tyr¹⁵去磷酸化，引起G₂/M期阻滞，并诱导caspase依赖性凋亡和DNA损伤。值得注意的是，我们在结直肠癌患者来源类器官（PDOs）中验证了先导化合物的疗效，突出了其临床转化潜力。这些发现共同定义了一类具有强效和选择性抗癌活性的新型CDC25抑制剂，为白血病和结直肠癌的下一代治疗进展提供了前景。

实验方法

硅胶柱色谱（SCC）使用230-400目硅胶（Siliaflash? P60）进行。反应进程通过薄层色谱（TLC）监测，TLC在硅胶板（ALUGRAM? Xtra SILG，Macherey-Nagel，德国）上进行，并在254 nm紫外光（UVGL-25，Analytik Jena US）下检测。化合物的谱图，包括¹H和¹³C谱，使用Bruker 300 MHz和Agilent 600 MHz谱仪获得。所有最终化合物的纯度经分析确认。