脂溶性整合生物正交自催化一氧化氮供体-铂(IV)前药增强食管癌抗肿瘤疗效的研究

　　本研究创新性地设计了一类脂溶性整合生物正交自催化型一氧化氮（NO）供体-Pt(IV)前药（10a–10l），通过疏水修饰显著提升细胞摄取能力。优选化合物10k在体外对食管癌细胞系表现出优于顺铂（CDDP）的活性（IC50值降低1.3–4.4倍），其脂溶性改造使细胞铂积累量与DNA铂化水平分别提升10.4倍和4.7倍。该化合物兼具良好稳定性与药代动力学特性，在体内显著抑制KYSE-520移植瘤生长（TGI达71.1%）并抑制肺转移，且未引发明显系统毒性，为食管癌治疗提供新策略。

　　

Section snippets

Design and Synthesis of Integrated Prodrugs

为克服先前生物正交前药在细胞摄取方面的局限，我们设计了一系列Pt(IV)配合物。采用轴向差异化修饰策略，在保留一轴为稳定NO供体（N-Boc-哌嗪NONOate）的同时，在另一轴的氨基甲酸酯配体中引入疏水片段——这一策略性创新旨在增强膜通透性。主要结构修饰包括引入三类疏水基团……

Conclusion

晚期食管癌（EC）预后仍然较差，且有效治疗手段有限。对于转移性或复发性EC患者，全身化疗是标准治疗方案，而铂类与氟尿嘧啶的组合被视为一线疗法。为应对当前铂类药物在体内稳定性差和毒性强等方面的局限，亟需开发兼具更好疗效、选择性与安全性的EC治疗新策略。

General Chemistry Information

所有化学品（包括溶剂与试剂）均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外无需进一步干燥或纯化即可直接使用。NO气体购自南京天泽气体有限公司。分析薄层色谱与制备薄层色谱在硅胶（200–300目）GF/UV 254板上进行，色谱图在254 nm紫外光下显示。柱色谱……

CRediT authorship contribution statement

Yihua Zhang: 监督指导；Hui Ye: 数据 curation；Zhangjian Huang: 撰写–审阅与编辑，监督指导，项目管理，资金获取，概念设计；Zirui Su: 数据整理；Jiayi Xue: 数据整理；Ummatjon Gayrat Ugli Mustafaev: 数据整理；Mengshuang Huang: 数据整理；Huiqin Chen: 数据整理；Ziqi Pan: 数据整理；Chen Zhang: 撰写–审阅与编辑；Jianbing Wu: 撰写–审阅与编辑，监督指导，项目管理，概念设计；Jia…

Data availability

数据将在请求时提供。

Declaration of Competing Interest

?? 作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系，以免影响本研究报告的客观性。

Acknowledgments

本研究由国家自然科学基金（82473773、82173681、82273780）、新疆维吾尔自治区科技支撑项目（2022E02123）、新疆天山人才培养计划（2023TSYCCX0071）、新疆维吾尔自治区重点研发计划（2023B03012-1）、新疆维吾尔自治区自然科学基金（2022D01D38、2023D01D16）及国家重点实验室开放课题资助。