亲水性有机溶剂对自乳化药物递送系统（SEDDS）乳化特性的影响及其在改善口服生物利用度中的关键作用

　　本研究针对自乳化药物递送系统（SEDDS）在生理相关介质中乳化效率不足的问题，系统探讨了亲水性有机溶剂（包括苯甲醇、乙醇和丙二醇）对SEDDS乳化行为、胶体稳定性及膜安全性的影响。研究结果表明，这些溶剂可显著加速乳化过程（最高达12倍），且在胆汁盐存在下保持体系稳定性，为设计高效、安全的脂质基口服递送系统提供了重要理论与实践依据。

　　

在当今药物研发领域，提高难溶性药物的口服生物利用度仍是一个重大挑战。自乳化药物递送系统（Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS）作为一种先进的脂质基递送策略，通过形成纳米级乳滴，显著增强药物的溶解性和吸收，从而改善其口服疗效。然而，传统SEDDS在胃肠道复杂环境中的乳化效率往往不尽如人意，乳化过程缓慢可能导致药物释放不充分，进而影响治疗效果。尽管表面活性剂的选择和优化已得到广泛研究，但亲水性有机溶剂作为常见辅料，其对SEDDS乳化行为的影响在生理相关条件下尚未被深入探索。特别是在存在胆汁盐等生物分子的情况下，体系的稳定性及安全性更缺乏系统评估。因此，探究亲水性有机溶剂如何调控SEDDS的乳化动力学、胶体稳定性及生物相容性，对于设计下一代高效口服递送系统具有重要科学意义和实用价值。

本研究由Ahmad Saleh、Khush Bakhat Afzal、Florina Veider、Soheil Haddadzadegan和Andreas Bernkop-Schnürch合作完成，发表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》。研究人员通过构建包含不同类别表面活性剂（如聚乙二醇PEG、聚甘油PG、碳水化合物CH和阴离子A型）的SEDDS制剂，并引入苯甲醇、乙醇和丙二醇等亲水性有机溶剂，系统评价了这些溶剂在多种介质（包括去矿物质水、HEPES缓冲液pH 5.0和7.5）中对乳化时间、乳滴尺寸分布、多分散指数（PDI）和Zeta电位的影响。同时，利用胆汁盐模拟肠道环境，评估了胶体稳定性，并通过人红细胞（RBC）溶血实验分析了膜毒性。主要技术方法包括：制剂制备与表征（使用Zetasizer Nano ZSP测量乳滴尺寸、PDI和Zeta电位）、乳化时间测定（在磁力搅拌下视觉记录乳化过程）、胆汁盐稳定性测试（孵育后分析乳滴特性变化）和红细胞溶血实验（分光光度法检测血红蛋白释放）。

3.1. Preparation and characterization of SEDDS

研究人员成功开发了四种类型SEDDS（PEG-SEDDS、PG-SEDDS、CH-SEDDS和A-SEDDS），其乳滴尺寸均≤200 nm，PDI≤0.3，Zeta电位范围在-14.90 mV至+33.47 mV之间。其中，PEG-SEDDS表现出最小乳滴尺寸（约28 nm），而A-SEDDS因含有阳离子表面活性剂CTAB而呈现正电荷。这些结果表明所有制剂均能形成纳米级微乳，且具备良好的单分散性，为后续乳化行为研究奠定了基础。

3.2. Emulsifying properties of SEDDS

亲水性有机溶剂的加入显著加速了SEDDS的乳化过程。在30%浓度下，苯甲醇、乙醇和丙二醇分别使乳化时间提高了12倍、8.2倍和5.6倍。乳化效率排名为：苯甲醇 > 乙醇 > 丙二醇。机制上，这些溶剂通过降低界面张力、调节表面活性剂分子排列和减少体系粘度，促进了水相渗透和乳滴分散。特别是在生理pH条件下，乳化时间大幅缩短，表明亲水性有机溶剂可有效克服胃肠道环境中的乳化障碍。

3.3. Impact of bile salts

在胆汁盐存在下，SEDDS乳滴的尺寸、PDI和Zeta电位均保持稳定。仅A-SEDDS在使用苯甲醇时出现尺寸减小（1.5倍），而其他制剂未见显著变化。这表明亲水性有机溶剂不仅能加速乳化，还能增强体系在肠道环境中的胶体稳定性，避免因胆汁盐相互作用导致的乳滴聚集或崩解。

3.4. Membrane toxicity

膜毒性评估显示，含苯甲醇的SEDDS溶血活性最低（约2%），而含丙二醇的CH-SEDDS溶血率最高（约25%）。表面电荷特性显著影响溶血程度，阳离子制剂（如A-SEDDS）较中性或阴性制剂更易引起膜损伤。苯甲醇因其较低毒性脱颖而出，成为兼顾乳化效率与安全性的优选溶剂。

本研究首次全面证实了亲水性有机溶剂（尤其是苯甲醇）在加速SEDDS乳化、维持胶体稳定性和降低膜毒性方面的关键作用。这些溶剂通过多机制协同—包括降低界面张力、调节表面活性剂包装及减少体系粘度—显著提升了SEDDS在 biorelevant 条件下的性能。研究不仅填补了亲水性有机溶剂在生理介质中作用机理的空白，还为开发高效、安全的口服脂质基递送系统提供了理论依据和实践指南。未来，基于苯甲醇的SEDDS制剂有望广泛应用于难溶性药物的口服递送，从而大幅提高其生物利用度和治疗效果。