聚乙烯醇低温凝胶：聚合物浓度、冻融循环次数及解冻速率对材料特性及皮肤给药影响的效应量化研究

　　本刊推荐：为解决冻凝胶化多变量特性对材料性能影响机制不明的问题，研究团队系统分析了PVA浓度、冻融循环次数和解冻速率对PVA cryogels材料特性的效应大小，揭示了参数间协同作用对杨氏模量、凝胶强度和网格尺寸的调控规律，证实其作为经皮给药系统的优异性能，为定制化低温凝胶制备提供了新策略。

　　

在个性化治疗需求日益增长的今天，开发能够适应特定剂量曲线、几何形状和机械性能的药物递送系统成为研究热点。交联水凝胶因其亲水性、柔韧性和机械稳定性等特性，在生物医学和药物递送领域展现出巨大潜力。其中，物理交联法因其无需使用化学交联剂、无毒性残留的优势备受关注。冷冻凝胶化（cryogelation）作为一种温和的交联技术，通过部分冻结聚合物溶液形成冰晶模板，融化后获得具有互联多孔网络的材料。聚乙烯醇（PVA）作为最著名的可低温凝胶化聚合物，虽在文献中讨论日益增多，但其纯PVA水凝胶在应用导向特性方面的系统研究仍显不足，特别是关键工艺参数对材料特性的个体和协同影响尚未得到量化分析。

为此，研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》上发表了题为"Poly(vinyl alcohol) cryogels: Effect size of polymer concentration, number of cycles and thawing rate on material properties and dermal drug delivery"的研究论文，首次系统分析了聚合物浓度、循环次数和解冻速率这三个关键工艺参数对PVA低温凝胶材料特性的效应大小，并评估了其作为经皮给药系统的适用性。

研究采用的主要技术方法包括：通过控制冷冻干燥机制备不同参数的PVA低温凝胶；利用质构分析仪进行单轴拉伸测试测定杨氏模量；采用流变仪进行振荡测量表征凝胶强度；基于橡胶弹性理论计算网格尺寸和交联密度；运用冷冻扫描电镜观察内部形态；通过Franz扩散池进行体外药物释放和皮肤渗透研究；采用高效液相色谱法定量双氯芬酸钠；使用多元线性回归模型统计分析参数效应大小。

3.1. 机械表征

通过应力-应变曲线和杨氏模量计算发现，PVA低温凝胶表现出典型的非线性弹性行为。增加PVA浓度、循环次数和降低解冻速率均能提高杨氏模量，其中解冻速率的影响最为显著（最高提升7.9倍）。这些变化源于PVA结晶体的形成和生长：首次冻融循环形成主要晶体，后续循环增加晶体尺寸和稳定性；较高PVA浓度减少了链间距离，促进氢键形成；较慢解冻速率延长了聚合物链移动时间，形成更大更稳定的晶体域。

3.2. 流变学表征

振幅扫描确定了线性粘弹性区域（LVE-R），所有低温凝胶均表现出凝胶状一致性（G′ > G″），tan δ < 0.1表明网络结构坚固。频率扫描显示G′几乎频率无关，表明网络结构稳定。解冻速率对凝胶强度影响最大（快→慢解冻提升5.0倍），PVA浓度影响中等（8%→12%提升2.5倍），循环次数影响较小。

3.2.1. 网络特性

网格尺寸计算显示其范围在9.79-29.11 nm之间，随PVA浓度和循环次数增加而减小，随解冻速率降低而减小。交联密度仅受PVA浓度影响，表明后续冻融循环主要强化现有网络而非形成新交联点。

3.3. 超分子结构

冷冻SEM图像显示所有样品均具有开放多孔结构，孔径分布在10-300 nm之间，主要以较小孔隙为主。不同样品间孔隙密度和大小存在差异，但整体孔隙结构相似，呈现从纳米到微米尺度的分级结构形成。

3.4. 体外释放和渗透研究

所有低温凝胶均显示控制释放而无突释现象。较低PVA浓度和较多循环次数导致更快药物释放，解冻速率影响较小。药物释放动力学最适合幂律模型，释放指数n ≤ 0.5表明扩散主导机制。聚合物浓度是唯一对药物释放有显著影响的个体参数。皮肤渗透研究表明，低温凝胶的渗透能力更接近贴剂（1.40 μg/cm²/h），优于参考贴剂产品（0.88 μg/cm²/h）。

3.5. 工艺参数的效应大小

多元线性回归分析显示，除药物释放外，所有参数对材料特性均有显著个体影响。解冻速率对杨氏模量和凝胶强度影响最大（|β| > 0.57），聚合物浓度对网格尺寸影响最显著（|β| = 0.53）。还发现了循环次数与解冻速率间的协同效应，对机械性能和药物释放均有中等影响。

研究结论表明，通过调整PVA浓度、循环次数和解冻速率这三个关键工艺参数，可以精确调控PVA低温凝胶的材料特性。解冻速率是影响机械稳定性的最关键变量，聚合物浓度对网格尺寸影响最显著，而对小分子药物递送系统的影响相对较小。重要的是，通过调整解冻速率或循环次数可以在不显著改变药物释放的情况下改性材料性能，这为定制化低温凝胶设计提供了重要灵活性。

该研究的重大意义在于首次提供了关键低温凝胶化参数效应大小的系统量化分析，为选择和调控低温凝胶材料特性提供了新方法。这种对工艺-性能关系的根本理解不仅支持PVA基低温凝胶的制造，还为其作为前体载体应用奠定了基础，可通过特定添加剂实现创新性和可个体化制剂的开发。研究建立的系统分析方法论为未来低温凝胶在药物递送、组织工程等领域的应用提供了坚实理论基础和实践指导，推动了个性化医疗材料的发展。