定量系统药理学模型揭示工程化IL-15动态PK/PD关系的临床转化意义

　　本刊推荐：为解决工程化IL-15疗法因靶向介导药物处置(TMDD)和复杂PK/PD关系导致的临床转化难题，研究人员开发了创新定量系统药理学(QSP)模型，整合三种工程化IL-15/IL-15Rα therapeutics（含PD-1靶向双特异性）的非临床数据，成功预测不同组织淋巴细胞亚群动态变化。该模型首次揭示血液与组织药物结合模式的差异，为临床剂量选择和PD1/IL15 TaCk等新型细胞因子疗法的开发提供关键转化见解。

　　

在癌症免疫治疗领域，白细胞介素-15(IL-15)作为关键多效性细胞因子，在先天和适应性免疫中扮演着核心角色，能够促进淋巴细胞增殖、分化和效应功能。然而天然IL-15存在半衰期极短（仅20-30分钟）的致命缺陷，且其在实体瘤中的表达缺失与淋巴细胞活性降低及患者生存率下降直接相关。虽然重组人IL-15疗法在理论上具有巨大潜力，但其临床转化始终受限于复杂的药代动力学(PK)/药效学(PD)关系和安全性问题——这主要源于治疗后特定免疫细胞亚群扩增机制的不明确，以及靶向介导药物处置(TMDD)现象导致的药物暴露量不足。

更令人困扰的是，不同工程化策略制造的IL-15变体表现出截然不同的生物学特性：传统的Fc融合蛋白（如Efbalropendekin alfa）能广泛激活所有表达IL-15R的细胞，而新兴的PD-1靶向细胞因子（如PD1/IL15 TaCk）则通过靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)实现精准免疫激活。这些分子在体内如何与不同细胞亚群相互作用？它们的药物暴露与细胞扩增之间存在怎样的动态关系？血液中的检测结果能否真实反映组织中的免疫反应？这些问题都成为临床转化道路上的科学障碍。

为解决这些挑战，来自基因泰克的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表了创新性研究，他们开发了全新的定量系统药理学(QSP)模型，通过整合三种工程化IL-15/IL-15Rα therapeutics（包括处于临床开发阶段的Efbalropendekin alfa、临床前研究的PD1/IL15 TaCk及其同型对照RSV/IL15 TaCk）的非临床数据，成功揭示了这些分子在多个生理腔室中与免疫系统的复杂相互作用关系。

研究团队采用基于最小生理药代动力学(minPBPK)框架的QSP建模方法，利用SimBiology仿真环境构建了包含血液、淋巴、紧密组织、疏松组织和肿瘤的多腔室模型。关键技术包括：1)整合食蟹猴多剂量PK/PD实验数据（来自Genentech和Xencor的研究）；2)建立"参考虚拟食蟹猴"模型并通过粒子群优化算法进行多参数校准；3)使用gQSPSim平台生成虚拟队列以捕捉个体间变异；4)采用异速缩放法则进行临床转化预测；5)通过多场景假设（5倍受体表达差异）评估翻译不确定性。模型独特地追踪了每个腔室中每种细胞类型的未占用受体、二聚体药物:受体复合物和三联体药物:受体:受体复合物的动态变化。

模型校准与验证结果显示，建立的"参考虚拟食蟹猴"能够同时准确捕捉三种工程化IL-15分子的系统PK和淋巴细胞扩增动态。对于Efbalropendekin alfa，模型重现了剂量依赖性的NK细胞反应；而对于PD1/IL15 TaCk，则准确预测了其对CD8+ T、CD4+ T和双阴性(DN) T细胞的特异性激活，同时保持NK细胞反应微弱——这一差异化响应模式正是不同受体结合特性的直接体现。在验证实验中，模型成功预测了未参与校准的多剂量PD1/IL15 TaCk研究的PK/PD动态，证明了其良好的预测能力。

Efbalropendekin alfa与PD1/IL15 TaCk的比较分析揭示了重要发现。在摩尔匹配剂量下（0.3 mg/kg Efbalropendekin alfa vs 0.47 mg/kg PD1/IL15 TaCk），模型预测Efbalropendekin alfa在终端相具有更高的药物暴露，这源于PD1/IL15 TaCk治疗后更强烈的T细胞扩增导致的TMDD效应。尽管两种治疗在血液中引起总CD8+ T细胞扩增相似，但PD1/IL15 TaCk特异性地驱动PD1^hi CD4+ T细胞扩增，而Efbalropendekin alfa则主要引起NK细胞反应。

组织与血液结合特性分析得出关键见解：虽然血液中的细胞扩增水平能够反映组织中的动态变化，但两种药物在血液和组织中的结合细胞群体存在显著差异。在血液中，Efbalropendekin alfa主要结合NK细胞，而PD1/IL15 TaCk则优先结合DN T细胞；然而在疏松组织中，两种药物都主要结合CD8+ T和CD4+ T细胞——这是因为组织中表达PD1的CD4+和CD8+ T细胞数量远多于NK细胞。这一发现表明血液PD监测可能无法完全代表组织中的药物作用模式。

虚拟队列生成与变异性分析表明，通过随机搜索方法生成的105个虚拟食蟹猴能够合理捕捉非临床数据中观察到的变异性。这一虚拟队列为翻译到人体研究提供了不确定性量化的基础。

临床翻译预测显示，PD1/IL15 TaCk治疗的患者反应高度依赖于假设的靶受体表达水平。在三种翻译场景中（受体表达分别为食蟹猴的5倍、1/5倍或相同），模型预测了显著不同的PK和PD特征。特别重要的是，在基础场景（受体表达相同）下，模型预测肿瘤中CD8+ T细胞扩增与表面IL-15R和PD1受体表达水平直接相关——那些具有更高IL-15R和PD1受体表达的PD1^hi CD8+细胞与大于5倍肿瘤CD8+ T细胞扩增密切相关，而这一阈值与临床前研究中肿瘤生长抑制的疗效临界值相一致。

研究结论与讨论部分强调，该QSP模型首次提供了工程化IL-15疗法动态PK/PD关系的统一量化解释框架，成功整合了三种不同机制作用分子的非临床数据。模型预测揭示了终端相药物暴露的分子间差异、血液与组织药物结合模式的不一致性，以及靶受体表达水平对临床疗效的关键影响。这些发现对临床开发具有直接指导意义：首先，血液监测可能需要结合组织生物标志物来全面评估治疗效果；其次，患者分层可能基于肿瘤浸润淋巴细胞上的PD1和IL-15R表达水平；最后，与抗PD1疗法的联合治疗可能通过上调PD1表达来增强PD1/IL15 TaCk的疗效。

尽管模型存在对受体表达量化准确性和低剂量预测不确定性的限制，但其系统生物学方法为新型免疫激活疗法的开发提供了强大工具。该研究展示了实验与QSP模型相结合的价值，不仅为PD1/IL15 TaCk的临床转化提供支持，也为其他具有动态PK/PD关系的靶向细胞因子疗法建立了可扩展的建模框架。这种整合方法有望加速创新免疫疗法的开发，最终改善癌症患者的治疗选择。