伊曲康唑纳米晶高剂量干粉吸入剂的创新研究：药物负载与吸入装置的协同优化策略

　　本研究针对肺部真菌感染治疗中高剂量伊曲康唑(ITZ)局部递送的难题，通过介质研磨与喷雾干燥联用技术开发了新型"纳米晶-in-微米粒"干粉吸入制剂。研究发现HandiHaler?装置可实现高达4 mg的细颗粒剂量(FPD)，且75:25的ITZ:MAN配比在保持纳米晶再分散性的同时优化了气溶胶性能，为难溶性药物肺部高效递送提供了创新解决方案。

　　

肺部真菌感染是全球性的重大健康挑战，每年影响超过10亿患者，其中曲霉菌属感染尤为严重。世界卫生组织已将烟曲霉列为重点防治的真菌病原体。伊曲康唑(Itraconazole, ITZ)作为一线治疗药物，目前仅能通过全身给药，常伴随耐受性问题和副作用。局部肺部给药可显著提高靶部位药物浓度并降低系统暴露，但面临巨大技术挑战：需要实现高剂量输送（远超哮喘/COPD治疗剂量），且必须使药物颗粒达到1-5 μm的理想空气动力学直径才能有效沉积于下呼吸道。

为解决这些难题，Boehringer Ingelheim的研究团队开展了一项创新研究，通过先进的粒子工程技术开发了ITZ纳米晶高剂量干粉吸入制剂。该研究近期发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》，系统探讨了药物负载和吸入装置对气溶胶性能的协同影响。

研究人员采用介质研磨与喷雾干燥联用技术制备ITZ纳米晶-in-微米粒，以甘露醇(Mannitol, MAN)作为基质形成剂。关键技术方法包括：通过湿法介质研磨制备ITZ纳米悬浮液，使用实验室规模喷雾干燥机进行微球化处理，采用动态光散射和激光衍射进行粒径表征，通过扫描电镜观察粒子形态，利用新一代撞击器(NGI)评估空气动力学性能，并采用动态蒸汽吸附分析湿度稳定性。所有实验均使用标准统计学方法进行数据分析，每组实验重复三次确保结果可靠性。

3.1. ITZ纳米悬浮液的物理化学表征

通过介质研磨成功将ITZ纳米化，获得Z-平均粒径为206-217 nm的纳米悬浮液，多分散指数(PDI)为0.21-0.24，zeta电位为-70至-67 mV，表明体系具有优异稳定性。高效液相色谱分析证实纳米化过程未引起ITZ化学降解，X射线粉末衍射证明晶体状态得以保持。

3.2. 喷雾干燥纳米-in-微米粒的物理化学表征

扫描电镜显示所有纳米-in-微米粒均呈现球形结构且表面皱褶，这种形态与MAN含量无关。与文献报道不同，即使不含MAN的样品(100:0)也未出现明显聚集，这可能源于介质研磨产生的针状粒子形态减少了相互作用位点。喷雾干燥过程成功保持了ITZ的结晶状态，为提高长期稳定性奠定了基础。密度分析显示所有样品均具有较低的体密度(0.18-0.24 g/cm³)和敲实密度(0.25-0.32 g/cm³)，Carr指数表明样品呈现可接受(25:75)至较差(其他样品)的流动性。

3.3. 喷雾干燥纳米-in-微米粒中纳米晶的再分散

再分散实验显示MAN含量对纳米晶的恢复至关重要。25:75样品在再分散1小时后即达到与原始纳米悬浮液相同的粒径，而100:0样品即使经过24小时搅拌，Z-平均粒径仍为481±30 nm，PDI为0.7±0.1，表明再分散不完全。较高MAN含量通过在ITZ纳米晶周围形成基质，有效防止了不可逆聚集。

3.4. 喷雾干燥粉末的胶囊和泡罩填充

使用定制自动化填充机成功实现了13.5 mg目标填充重量，所有纳米-in-微米粒样品均满足欧洲药典剂量单位均匀性要求(AV≤15)。然而，jet-milled(JM)和jet-milled后喷雾干燥(JM SD)样品因高内聚力无法实现自动填充，需手动完成。

3.5. 级联撞击确定的空气动力学颗粒分布

气溶胶性能评估显示，纳米-in-微米粒配方显著优于传统jet-milled样品。使用HandiHaler?时，纳米-in-微米粒的细颗粒分数(FPF)高达48.8%，而JM和JM SD样品仅达26.2%和24.5%。最重要的是，药物负载对FPF无显著影响，因此细颗粒剂量(FPD)主要取决于药物载量：100:0配方达到最高4.1 mg FPD，75:25配方为3.8 mg。相比之下，GyroHaler?产生的FPF普遍较低(18.6%-30.9%)。两种装置的性能差异源于其不同的分散机制：HandiHaler?通过胶囊轴向振动促进粉末分散，而GyroHaler?仅依靠患者吸气产生的气流进行去团聚。

研究结论表明，介质研磨与喷雾干燥联用是制备ITZ高剂量干粉制剂的适宜技术，能够将难溶性化合物转化为具有优异气溶胶特性的粒子，性能远超传统jet-milling工艺。75:25的ITZ:MAN比例被确定为最佳配方，在实现高FPD(3.8 mg)和近乎完全纳米晶再分散之间达到了最优平衡。MAN作为基质形成剂提高了纳米晶的再分散性，而吸入装置的选择对气溶胶性能至关重要，与干粉末配方无关。

该研究的重要意义在于首次系统证明了药物负载对纳米-in-微米粒气溶胶性能的影响较小，而装置选择和粒子形态才是决定性的关键因素。这一发现为开发其他难溶性药物的高剂量肺部给药系统提供了重要参考。特别是HandiHaler?装置由于其卓越的分散性能和易于清洁的特点，被认为是输送ITZ纳米-in-微米粒的理想选择，可有效降低再感染风险，提高患者安全性。

研究展示的FPF值(约49%)和FPD值(高达4.1 mg)在行业内处于领先水平，甚至优于已进入临床开发阶段的同类产品PUR1900(Pulmazole?)。这种基于介质研磨和喷雾干燥的技术路线具有明显的工业化放大优势，为未来产业化奠定了坚实基础。该技术平台可扩展至其他难溶性药物的肺部递送系统开发，具有广泛的临床应用前景。