新型1,3-苯并二氧戊环衍生物YL201的设计合成及其抗三阴性乳腺癌活性与机制研究

　　本研究针对传统抗肿瘤药物如5-FU疗效有限的问题，设计合成了一系列新型1,3-苯并二氧戊环衍生物。化合物YL201对MDA-MB-231细胞显示出显著抑制活性（IC50=4.92±1.09 μM），并通过Transwell、CAM模型等证实其可抑制肿瘤增殖、迁移与血管生成，SwissADME预测其具有良好的类药性，为乳腺癌治疗提供了新候选分子。

　　

在乳腺癌治疗领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，成为临床治疗的难点。传统化疗药物如5-氟尿嘧啶（5-Fu）存在疗效有限、毒性较大等问题，开发新型高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。胡椒碱天然产物中的1,3-苯并二氧戊环（1,3-benzodioxole）结构被证实具有抗肿瘤活性，但其衍生物的优化设计与机制研究仍需深入。在此背景下，王修君团队通过理性药物设计，合成了一系列新型1,3-苯并二氧戊环衍生物，并对其抗肿瘤活性与机制进行了系统评价，相关成果发表于《Fitoterapia》。

本研究主要采用以下关键技术方法：1）基于分子设计的化学合成（包括溴化、亲核取代、还原和缩合反应）；2）结构表征技术（¹H NMR、¹³C NMR、HR-MS）；3）体外药效评价（MTT法检测细胞毒性，克隆形成、细胞黏附、Transwell侵袭和伤口愈合实验）；4）体内模型（鸡胚绒毛尿囊膜CAM移植瘤模型）；5）计算机辅助药物设计（SwissADME预测类药性）。

结构设计与合成

研究人员通过保留1,3-苯并二氧戊环核心结构（胡椒碱活性必需基团），引入乙烯基连接链（较直接酰胺连接活性更优）和三氟甲基哌嗪（已知可增强抗肿瘤效应），成功合成目标化合物。所有新化合物经核磁共振波谱（NMR）和高分辨质谱（HR-MS）确认结构。

体外抗肿瘤活性

MTT实验表明，多数衍生物对HeLa（宫颈癌细胞）、A498（肾癌细胞）和MDA-MB-231（三阴性乳腺癌细胞）具有显著细胞毒性。其中化合物YL201（(E)-3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(4-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)acrylamide）对MDA-MB-231细胞的抑制活性最强（IC₅₀=4.92±1.09 μM），显著优于阳性药5-Fu（IC₅₀=18.06±2.33 μM）。

细胞功能实验

通过克隆形成、细胞黏附、Transwell侵袭和伤口愈合实验，发现YL201以浓度依赖性方式抑制MDA-MB-231细胞的增殖、黏附、侵袭和迁移能力。例如，8 μM YL201处理后的细胞增殖率降至23.30±1.20%，而5-Fu组为69.63±3.63%。

体内药效与安全性

在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）移植瘤模型中，YL201（8 μM）有效抑制肿瘤血管生成并降低肿瘤重量（8.17±1.17 mg），优于5-Fu组（14.40±1.05 mg），且未影响鸡胚体重，表明其具有良好的体内安全性。

类药性预测

SwissADME分析显示YL201符合Lipinski五规则（分子量461.48，logP=3.94，氢键受体8，氢键供体1，可旋转键8），提示其具有良好的口服生物利用度和成药潜力。

本研究通过合理的分子设计合成了一系列新型1,3-苯并二氧戊环衍生物，并筛选出高效候选化合物YL201。其在体外显著抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖、迁移与侵袭，在体内模型中有效抑制肿瘤生长和血管生成，且安全性良好。类药性预测进一步支持YL1作为乳腺癌治疗药物的开发潜力。该研究不仅为抗肿瘤药物设计提供了新思路，也为后续临床前研究奠定了坚实基础。