综述：病毒载体用于siRNA递送在阿尔茨海默病治疗中的影响与意义

　　本综述系统探讨了病毒载体作为siRNA递送工具在阿尔茨海默病（AD）治疗中的前沿进展，重点分析了其克服血脑屏障（BBB）的靶向策略、载体优化设计及安全性挑战，为神经退行性疾病的基因沉默疗法提供了关键见解。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）因其复杂的病理机制——包括淀粉样蛋白β（Aβ）斑块沉积和Tau蛋白缠结——而成为治疗研发的重大挑战。小干扰RNA（siRNA）技术通过靶向基因沉默展现出治疗潜力，但其向中枢神经系统（CNS）的有效递送仍是主要障碍。病毒载体作为高效递送工具，能够将siRNA精准运输至神经组织，为本领域提供了突破方向。

病毒载体的设计与优化

病毒载体如腺相关病毒（AAV）和慢病毒（LV）因其高转染效率和长期表达特性被广泛应用于siRNA递送。载体设计需考虑衣壳蛋白修饰以增强血脑屏障（BBB）穿透能力，同时启动子选择（如神经元特异性启动子）可提高靶向性。此外，载体容量限制和免疫原性问题是优化过程中的关键挑战。

靶向策略与递送挑战

针对AD的siRNA疗法主要靶向编码淀粉样前体蛋白（APP）或Tau蛋白的基因，通过沉默相关基因表达以减少病理蛋白积累。病毒载体通过系统性注射或局部脑内注射途径递送，但血脑屏障的存在严重限制了载体渗透效率。近年来，采用受体介导的转胞作用策略（如靶向转铁蛋白受体）或聚焦超声开放BBB等技术已展现出改善递送效率的潜力。

安全性与临床前景

病毒载体递送siRNA的安全性需关注免疫反应、插入突变风险以及脱靶效应。载体工程化改造（如自身互补AAV设计）和siRNA化学修饰（如2′-O-甲基化）可部分缓解这些问题。临床前研究表明，病毒载体介导的siRNA递送能显著减少Aβ斑块和神经纤维缠结，改善认知功能。未来研究需结合多组学数据优化载体设计，并推动临床转化。

结论

病毒载体为AD的siRNA治疗提供了高效递送平台，但其应用仍面临靶向性、安全性和规模化生产等挑战。跨学科合作与技术创新将推动这一领域迈向临床现实。