植物磷脂酰鞘氨醇通过调节肠道微生物群和炎症反应，缓解DSS诱导的结肠炎

《International Immunopharmacology》：Phytosphingosine alleviates DSS-induced colitis by regulating the gut microbiota and inflammatory responses

　　本研究通过给DSS诱导结肠炎的小鼠口服植物鞘氨醇（PS），评估其保护作用及机制。结果表明，PS显著减轻结肠损伤，降低TNF-α和IL-1β水平，改善肠道屏障功能，抑制NF-κB信号通路及氧化应激，并调节肠道菌群（增加拟杆菌门，减少变形菌门），提升丁酸和丙酸水平。FMT实验显示，PS处理组的菌群移植可缓解受体小鼠炎症。PS通过多途径协同作用抑制结肠炎，为IBD治疗提供新策略。

　　炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种慢性、进行性的胃肠道炎症性疾病，其发病率在全球范围内呈上升趋势，已成为威胁人类和动物健康的重要公共健康问题。传统的治疗手段虽然在一定程度上能够缓解症状，但往往伴随着一系列不良反应，限制了其长期使用的可行性。因此，寻找更为安全、有效的治疗策略成为当前研究的热点。近年来，植物来源的化合物因其天然特性、较低的毒副作用以及潜在的多重作用机制，逐渐受到关注。其中，植物鞘氨醇（Phytosphingosine, PS）作为一种关键的鞘脂代谢产物，因其显著的抗炎特性而被认为可能在IBD的治疗中发挥重要作用。

PS广泛存在于植物和真菌中，并在哺乳动物的小肠中也能够检测到。研究表明，PS不仅是宿主先天免疫系统的重要组成部分，还具有多种调节免疫反应和维持肠道稳态的功能。其抗炎作用主要通过与G蛋白偶联受体GPR120的结合，调控糖脂代谢，从而抑制炎症反应。此外，PS还能作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的配体，通过抑制NF-κB信号通路的激活，进一步发挥其抗炎效果。这些机制表明，PS在调节肠道免疫和减少炎症反应方面具有广阔的前景。

在本研究中，我们以小鼠为模型，探讨了PS在DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的实验性结肠炎中的保护作用及其潜在机制。DSS是一种常用的诱导肠道炎症的化学物质，能够模拟人类IBD的病理特征，包括肠道屏障功能的破坏、促炎因子的释放以及肠道菌群的失衡。通过口服给予PS，我们观察到其显著减轻了DSS引起的结肠损伤，并降低了促炎因子如TNF-α和IL-1β的水平。这些结果表明，PS可能通过抑制炎症反应，减少肠道组织的损伤，从而改善IBD的症状。

肠道屏障功能的维持对于防止病原体和毒素的渗透至关重要。在IBD的病理过程中，肠道屏障功能受损，导致肠道内细菌及其代谢产物进入血液循环，引发全身性炎症反应。本研究发现，PS能够促进黏蛋白-2（Mucin-2）和紧密连接蛋白的表达，从而增强肠道屏障的完整性。这一发现为理解PS如何在肠道炎症中发挥作用提供了重要线索。同时，我们还观察到PS对NF-κB信号通路的抑制作用，该通路在炎症反应中起着核心作用，其过度激活会导致促炎因子的大量释放，加剧肠道炎症。因此，PS通过调控这一关键信号通路，可能在减轻炎症反应方面具有重要作用。

除了直接的抗炎作用，PS还可能通过调节肠道菌群来发挥其保护作用。肠道菌群的失衡（即菌群失调）是IBD的一个重要特征，表现为有益菌群的减少和致病菌群的增加。本研究发现，PS治疗能够改善DSS诱导的肠道菌群失调，促进Bacteroidota（拟杆菌门）的丰度增加，同时减少Proteobacteria（变形菌门）的丰度。这表明PS可能通过促进有益菌群的生长，抑制有害菌群的扩张，从而恢复肠道菌群的平衡，进而减轻肠道炎症。为了进一步验证这一假设，我们进行了粪便菌群移植（FMT）实验，结果显示接受PS治疗小鼠的粪便菌群移植后，受体小鼠的炎症反应显著减轻，肠道屏障功能得到改善，同时肠道菌群的结构也发生了积极变化。这表明PS的保护作用可能部分依赖于其对肠道菌群的调节作用。

此外，PS还能够影响短链脂肪酸（Short-chain fatty acids, SCFAs）的水平。SCFAs是由肠道菌群发酵膳食纤维产生的代谢产物，具有重要的生理功能，包括调节免疫细胞的活性、维持肠道屏障的完整性以及促进肠道上皮细胞的修复。本研究发现，PS治疗显著提高了小鼠体内丁酸和丙酸的水平，这两种SCFAs在维持肠道健康方面具有重要作用。丁酸能够直接作用于肠道上皮细胞，促进其修复和再生，同时还能增强Treg细胞（调节性T细胞）的活性，从而抑制过度的免疫反应。丙酸则通过调节免疫细胞的功能，减少炎症因子的释放，发挥抗炎作用。因此，PS可能通过促进SCFAs的生成，间接改善肠道环境，减少炎症反应的发生。

综上所述，本研究发现PS在DSS诱导的实验性结肠炎中表现出显著的保护作用。其作用机制可能涉及多个层面：首先，通过抑制NF-κB信号通路的激活，减少促炎因子的释放，从而直接减轻肠道炎症；其次，通过增强肠道屏障功能，防止病原体和毒素的渗透，减少全身性炎症反应的发生；再次，通过调节肠道菌群的结构，促进有益菌群的生长，抑制有害菌群的扩张，恢复肠道微生态的平衡；最后，通过促进SCFAs的生成，进一步改善肠道环境，支持肠道上皮细胞的修复和再生。这些机制相互作用，共同促进了PS对IBD的治疗效果。

值得注意的是，本研究中PS的来源是Lactobacillus paracasei CNCM I-5220的代谢产物，这表明PS可能具有一定的益生菌特性，能够通过调节肠道菌群来改善肠道健康。此外，PS在某些研究中还被发现具有增强癌症免疫治疗的效果，这提示其可能在多种炎症性疾病和免疫相关疾病的治疗中具有广泛应用的潜力。然而，尽管PS展现出良好的抗炎和肠道保护作用，其具体的分子机制仍需进一步研究，以明确其作用靶点和信号通路。

本研究的发现为IBD的治疗提供了新的思路。传统的治疗手段多依赖于免疫抑制剂和抗生素，但这些药物往往伴随着严重的副作用，限制了其长期使用。相比之下，PS作为一种天然来源的化合物，具有较低的毒副作用，且可能通过多种机制共同发挥作用，为IBD的治疗提供了一种更为安全和有效的策略。此外，PS的肠道菌群调节作用也提示了通过益生菌或益生元干预肠道微生态，可能成为未来治疗IBD的重要方向。

尽管本研究取得了初步成果，但仍存在一些局限性。例如，PS的具体作用靶点和信号通路仍需进一步明确，以便开发更为精准的治疗策略。此外，PS在人体中的应用效果和安全性还需要更多的临床研究来验证。因此，未来的研究应进一步探讨PS在不同IBD模型中的作用机制，并评估其在人体中的治疗潜力。同时，还需要结合肠道菌群的研究，探索PS如何通过调节菌群结构来改善肠道健康，为开发基于肠道微生态的治疗方案提供理论依据。

总之，PS在IBD的治疗中展现出良好的前景，其通过多种机制共同作用，有效减轻了肠道炎症反应，改善了肠道屏障功能，并调节了肠道菌群的结构。这些发现不仅加深了我们对PS在肠道炎症中作用的理解，也为开发新的IBD治疗策略提供了重要的科学依据。随着对PS研究的不断深入，未来有望将其应用于临床治疗，为IBD患者提供更为安全和有效的治疗选择。