综述：铁氧还蛋白1在癌症中的新兴作用：对铜死亡机制的见解及治疗创新

《International Journal of Biological Macromolecules》：The emerging role of ferredoxin 1 in cancer: Insights into cuproptosis and therapeutic innovation

　　铜依赖性细胞死亡途径中，铁硫蛋白1（FDX1）通过调控线粒体铁硫簇蛋白聚集和氧化还原稳态，影响肿瘤细胞死亡及代谢。FDX1在多种癌症中低表达与预后不良相关，靶向其诱导的杯罗吡素死亡或联合铜纳米颗粒治疗展现潜力，并可能作为预后标志物。

　　Ferredoxin 1（FDX1）是一种在细胞代谢和死亡过程中发挥关键作用的蛋白质，其功能在多种癌症中展现出重要影响。作为一种重要的铁硫蛋白，FDX1不仅参与线粒体电子传递链的运作，还在细胞的氧化还原反应和能量代谢中扮演着不可或缺的角色。近年来，研究发现FDX1与一种被称为杯状死亡（cuproptosis）的铜依赖性程序性细胞死亡途径密切相关。这一发现不仅加深了我们对铜在细胞生理和病理中的作用的理解，也为癌症治疗提供了新的思路和潜在的靶点。

铜是一种对人体至关重要的微量元素，它在多种金属酶的结构中起着关键作用，参与调控细胞生长和系统稳态的代谢途径。铜的平衡对于维持正常的生理功能至关重要，其在血液中的浓度通常被严格维持在狭窄的生理范围内，而体内的总含量则在健康成年人中保持相对稳定。然而，铜代谢的异常，无论是缺乏还是过量，都会对细胞的氧化还原状态和完整性产生显著影响。特别是在癌症中，铜的异常积累或调控失衡已被证实与肿瘤的发生、发展以及转移密切相关。此外，铜代谢紊乱还与神经退行性疾病，如威尔逊病（Wilson's disease）以及阿尔茨海默病和帕金森病的病理机制相关。这些疾病均涉及铜在细胞内的异常分布，从而引发一系列病理变化。

杯状死亡是一种新型的程序性细胞死亡机制，其特点在于依赖于细胞内铜的积累以及线粒体蛋白的异常聚集。与传统的细胞死亡方式，如凋亡、坏死、焦亡和铁死亡不同，杯状死亡具有独特的分子机制和形态学特征。凋亡通常由半胱天冬酶（caspase）驱动，涉及线粒体细胞色素c的释放、染色质凝缩以及死亡信号的激活；而杯状死亡则是由铜诱导的线粒体蛋白聚集和铁硫簇蛋白的失稳所引发的，其过程不依赖于caspase的激活或经典的凋亡信号通路。这一特性使得杯状死亡在分子机制和形态学上与凋亡存在显著差异，为研究细胞死亡的多样性提供了新的视角。

FDX1在杯状死亡中的作用尤为关键。它不仅作为铜离子载体参与线粒体电子传递链的运作，还通过其与脂酰化蛋白的相互作用影响细胞的代谢状态。具体而言，FDX1在铜过量的情况下，能够促进脂酰化线粒体蛋白的聚集，进而导致细胞死亡。此外，FDX1还参与调控铁硫簇蛋白的稳定性，这在铜依赖性细胞死亡中起着重要作用。这些功能使得FDX1成为研究铜代谢与细胞死亡关系的重要分子，也为探索其在癌症治疗中的应用提供了理论基础。

在多种癌症中，FDX1的表达水平与肿瘤的进展和预后密切相关。例如，研究发现FDX1在肾透明细胞癌（ccRCC）、肺腺癌（LUAD）和结直肠癌（CRC）等癌症中呈现显著的低表达，这种低表达与肿瘤的晚期阶段、转移能力和患者总体生存率的下降存在关联。另一方面，在某些癌症类型中，如肾上腺皮质癌（ACC）和肝细胞癌（HCC）中，FDX1的表达则被上调。这种表达模式的多样性提示FDX1可能在不同癌症类型中发挥不同的作用，或者其调控机制存在复杂性。

在癌症治疗领域，针对FDX1的药物研发成为新的研究热点。科学家们正在探索通过调节FDX1的表达或功能来诱导杯状死亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的。一些研究已经表明，特定的铜离子载体药物可以靶向FDX1，诱导其与脂酰化蛋白的异常聚集，从而触发细胞死亡。此外，铜基纳米结构平台也被开发用于精准调控细胞内的铜浓度，进而影响FDX1的功能和杯状死亡的发生。这些研究为癌症治疗提供了新的策略，特别是在那些与铜代谢异常相关的肿瘤中。

FDX1的双重功能使其在癌症研究中具有独特的价值。一方面，它是铜离子的直接作用靶点，能够通过铜离子的结合和转移影响线粒体蛋白的聚集；另一方面，它还参与调控脂酰化蛋白的合成，这在细胞代谢和死亡过程中起着关键作用。这种双重功能使得FDX1成为连接铜代谢和线粒体功能的重要桥梁，其在癌症中的作用也更加复杂和多面。因此，深入研究FDX1在不同癌症类型中的表达模式、调控机制及其与杯状死亡的关系，对于理解癌症的发生发展机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。

在临床研究中，FDX1的表达水平已被用作预测患者对免疫治疗反应的潜在生物标志物。一些研究表明，FDX1的低表达可能与肿瘤细胞对免疫治疗的耐药性相关，而其高表达则可能预示更好的治疗效果。此外，FDX1的表达变化还可能影响肿瘤微环境的组成，从而影响免疫细胞的浸润和功能。这些发现表明，FDX1不仅在肿瘤细胞内部发挥作用，还可能通过影响周围环境来调节肿瘤的进展和治疗反应。

尽管FDX1在癌症研究中展现出巨大的潜力，但其研究仍面临诸多挑战。首先，FDX1的表达和功能在不同癌症类型中的调控机制尚未完全明确，这可能与肿瘤的异质性有关。其次，针对FDX1的药物开发仍处于早期阶段，如何在不损害正常细胞的情况下精准诱导杯状死亡仍是一个难题。此外，FDX1与其他细胞死亡途径之间的相互作用也值得进一步研究，以明确其在多种细胞死亡机制中的协同或竞争关系。这些挑战为未来的研究指明了方向，也促使科学家们不断探索新的方法和技术，以更全面地理解FDX1在癌症中的作用。

总体而言，FDX1作为铜依赖性细胞死亡途径中的关键分子，在癌症的发生、发展和治疗中具有重要的意义。它不仅参与调控铜代谢和线粒体功能，还可能作为诊断、预后评估和治疗策略中的新型生物标志物。随着对FDX1研究的不断深入，我们有望在癌症治疗领域发现更多基于FDX1的创新方法，从而为患者提供更加精准和有效的治疗选择。未来的研究应进一步揭示FDX1在不同癌症类型中的具体作用机制，探索其作为治疗靶点的可行性，并评估其在临床实践中的应用潜力。这些努力将有助于推动癌症治疗的发展，提高患者的生存率和生活质量。