肿瘤药物短缺的深度解析：影响机制、政策改革与多层级协同应对策略

　　本综述系统分析了2023-2025年美国肿瘤药物短缺的现状、成因与应对策略。研究基于FDA短缺数据库，识别出15种短缺药物（12种短缺超2年），揭示了九大成因：生产质量（GMP）问题、单一来源依赖、监管瓶颈、全球供应链过度集中、缺乏缓冲库存、需求激增、经济激励不足、原料药（API）短缺及有效期限制。提出需多层级协同干预：监管机构（加速审批、紧急进口）、生产商（扩大产能）、医疗机构（剂量节约方案、治疗替代）及采购分销组织（GPO供应链协作）。文章强调需通过市场脆弱性监测、缓冲库存建设及经济激励等预防性政策提升供应链韧性。

　　

方法

研究采用美国食品药品监督管理局（FDA）药物短缺数据库作为核心数据源，识别了2023年至2025年5月9日期间记录在案的15种肿瘤药物短缺情况。为弥补该数据库不提供历史回溯信息的局限，研究还整合了2023年7月1日采集的类似数据。对于每种药物，团队从数据库中收集了药物名称、活性成分、生产商、短缺起止日期、短缺原因以及任何先前的产品停产信息。

为进一步丰富数据，研究还援引了FDA的《橙皮书》以获取药物的给药途径、许可类型[新药申请（NDA）或仿制药申请（ANDA）]以及所有经FDA批准可商业化该药物的制造商名单。本研究样本中未识别出生物制剂。药物的FDA批准适应症信息通过FDA在线标签库获取，而DynaMedex药物数据库则用于判断该药物是否为至少一种适应症的首选或一线治疗方案。此外，研究还以药物名称和相关制造商名称为关键词，检索了FDA的警告信、召回和执法行动文件，因为部分FDA文件（如警告信）仅提及制造商名称。

为深入探究短缺背后的原因和缓解策略，研究团队在PubMed、Google Scholar学术平台以及网络媒体资源中进行了系统检索，检索策略结合了药物名称、制造商名称与“短缺”一词的组合，并限定于英文文献。数据提取聚焦于两大领域：短缺原因和缓解策略。对每个领域中出现的关键主题进行归纳，以捕捉多次短缺事件中的共性模式。提取的数据被录入结构化的Excel表格，并为每条记录添加引文来源。最后，统计了与每个主题相关的药物频率，并选取代表性案例进行说明。

结果

短缺药物特征

研究共识别出15种在2023年至2025年间发生短缺的肿瘤药物。其中14种为注射剂。这些药物获批用于多种适应症，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌；其中7种药物是至少一种适应症的首选或一线治疗药物。就市场形态而言，9种药物仅作为仿制药提供，5种为多来源产品（同时存在品牌药和仿制药），1种药物——Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan——是一种无仿制药的品牌放射性药物。

短缺持续时间惊人。12种药物的短缺状态持续了超过2年。其中，亚叶酸钙（Leucovorin calcium）的供应中断时间最长，已超过13年。截至分析时，15种药物中有8种仍处于活跃短缺状态，6种药物的短缺在过去两年内已得到解决。有一种药物——氨磷汀（Amifostine）——在持续短缺超过4年后，已从美国市场永久停产。制造商退出市场的情况十分普遍：7种药物在当前短缺发生之前或期间，已有2家或更多制造商退出。值得注意的是，亚叶酸钙市场已有9家制造商退出，卡铂（Carboplatin）和甲氨蝶呤（Methotrexate）也分别有7家制造商停止了生产。

短缺成因

分析揭示了导致肿瘤药物短缺的九个关键因素：生产质量问题（违反药品生产质量管理规范GMP）、有限来源依赖、监管瓶颈、全球过度依赖、缺乏缓冲库存、需求激增、经济激励不足、活性药物成分（API）短缺以及有效期限制。

所有15种研究药物都与生产质量问题（GMP问题）有关，这些问题包括FDA的 citation、污染事件和无菌检测失败。例如，2021年FDA检查中发现Teva公司位于加州尔湾的工厂存在霉菌和无菌操作失误，导致该厂关闭，其生产的链脲佐菌素（Streptozocin）占美国供应量的15%以上，此举造成了广泛的短缺。所有15种药物也表现出高度的供应集中性，其活性成分或成品药严重依赖单一或极少数制造商。例如，美国氨磷汀的供应完全依赖于Clinigen公司，直至该公司于2024年停止生产，导致该药在美国市场永久消失。

监管瓶颈是导致9种研究药物短缺的因素之一，包括审批延迟、进口限制和有效期延长减缓了产品重返市场的速度。7种药物与生产地域集中有关。活性成分和成品剂型的生产过度集中在海外的一个或少数几个地点，尤其是当这些地点位于单一地理区域时，带来了脆弱性。尽管其唯一的API供应商已解决合规问题，但辉瑞公司在2022年至2023年期间停止了喷司他丁（Pentostatin）的生产，导致市场上一时没有经批准的替代品。库存管理实践也扮演了重要角色：7种药物采用“准时制”（just-in-time）库存模式，缓冲库存极少，在供应链中断时没有任何缓冲余地。

在5个案例中，需求激增导致了短缺的发生。2022年，蛋白结合型紫杉醇（Paclitaxel (protein-bound)）因在胰腺癌和肺癌中的超说明书使用导致需求上升，加剧了库存消耗。经济上的负向激励，例如利润微薄，阻碍了再投资，是5种药物（尤其是顺铂（Cisplatin）和达卡巴嗪（Dacarbazine）等老牌仿制药）出现短缺的因素之一。尽管未明确提及，但这可能是大多数仿制药短缺的一个普遍问题。5种药物还面临原材料或API限制，包括2023年的氟尿苷（Floxuridine）。Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan的有效期限制是一个独特的挑战，因其无法囤积库存，从而加剧了其对分销和运输延误的脆弱性。

缓解策略

研究确定了八项关键的缓解策略，并按四个操作层面进行了组织：监管层面（加速监管行动、进口、延长有效期）、制造商层面（扩大产能）、提供者层面（剂量节约方案、治疗替代方案、分配优先排序）以及采购分销层面（供应协作）。

在监管层面，FDA的加速行动对13种药物的短缺缓解起到了核心作用。这些行动包括加速审批生产变更、紧急监管豁免和简化审批流程，从而实现了更早的批次放行、临时延长有效期以及制造商更快重返市场。为12种药物授权了紧急进口，允许临时使用非美国批准的剂型，例如亚叶酸钙、卡培他滨（Capecitabine）和甲氨蝶呤。为10种药物批准延长有效期，使得在生产恢复期间可以继续使用现有库存。

在制造商层面，通过为13种药物扩大产能来增加供应。具体策略包括重启闲置设施、引入新供应商以及增加现有供应商的产量。例如，Dr. Reddy’s和Fresenius Kabi在短缺后重新进入阿扎胞苷（Azacitidine）市场；当Hikma因原材料短缺面临生产挑战时，Cerona Therapeutics为其分销氟尿苷。

在提供者（医疗机构）层面，为11种药物记录了剂量节约策略。这些策略包括共享药瓶、固定剂量方案和剂量舍入，以延长可用库存。这种做法在儿科肿瘤学和旨在治愈的方案中很常见，因为完全替换药物不可行。对6种药物实施了治疗替代方案。医生经常用左亚叶酸钙（levoleucovorin）替代亚叶酸钙，或用溶剂型紫杉醇替代蛋白结合型紫杉醇，尽管此类替代有时会带来毒性增加或成本更高的问题。此外，对11种药物实施了分配优先框架，优先治疗高风险或高需求患者。例如，医院将氨磷汀用于接受高剂量放疗的患者，并将链脲佐菌素库存优先分配给胰腺神经内分泌肿瘤患者。

最后，在采购分销层面，由集团采购组织（GPO）、制造商和分销商参与的协作努力有助于将有限的库存导向高需求机构。有四种药物（卡培他滨、卡铂、链脲佐菌素和喷司他丁）受益于GPO主导的供应共享网络，这些网络根据历史使用情况和临床紧急程度来分配库存。

讨论

本研究利用公开来源，确定了2023年至2025年间经历短缺的15种肿瘤药物的短缺原因和缓解策略。两个原因——生产质量问题和依赖有限来源——影响了研究中的所有药物。其他已确定的原因包括监管瓶颈、过度依赖全球来源、缺乏缓冲库存、需求激增、经济激励不足、API短缺和有效期限制。

这些因素大多与FDA跟踪并记录在其药物短缺数据库中的类别一致：GMP合规性、监管延迟、活性成分（API）或非活性成分短缺、产品停产、运输延迟和需求增加。然而，本研究未识别出FDA跟踪内容中包含的运输延迟。

研究结果也与FDA列出的短缺根本原因一致：缺乏生产利润较低药物的激励、市场未能识别和奖励更高质量的制造，以及阻碍市场在中断后恢复的物流和监管挑战。

值得注意的是，本研究发现的一些因素——依赖有限来源、过度依赖全球来源、缺乏缓冲库存和有效期限制——并不在FDA的列表之中。尽管FDA可能也在监控这些因素，即使未列出，但它们为了解近期药物短缺的根本原因提供了额外见解，因此有助于为旨在预防或缓解短缺的新政策和监管行动提供信息。

例如，可以引入新方法来识别依赖有限来源的市场。经历短缺的肿瘤药物中，超过80%在短缺前已有药物制造商退出市场。先前的估计表明，超过四分之一的仿制药市场存在未被发现的上游供应链漏洞，即对有限API来源的依赖被成品药供应链的多样化所掩盖。

监控市场退出和API多元化将有助于识别脆弱市场，这些市场需要激励措施以促进新制造商进入。还应监控对单一全球来源或地区的依赖，以确定哪些类型的药物和治疗类别可能需要激励措施以促进供应多样化。

建立缓冲库存的努力也值得关注。2025年，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）最终确定了一项政策，提供付款帮助小型独立医院直接或通过与药品制造商和分销商的合同安排，建立并维持86种基本药物6个月的缓冲库存。CMS新政策的结果应受到仔细监控，因为本研究表明建立缓冲库存有助于抵消供应中断，如果成功，该政策可以扩展到更多药物或提供者类型。

本研究也强化了多个层面利益相关者参与的重要性。在监管层面，FDA的加速行动，包括紧急进口和延长有效期，是恢复努力的核心。鉴于制造商必须为大多数生产变更（例如，在短缺情况下更换API供应商）寻求FDA批准，监管反应的延迟可能会延长短缺持续时间。加强行政和监管机制可能有助于加速监管反应并加快短缺恢复。

在制造商层面，扩大产能是关键缓解工具。国际范例，如奥地利2024年投资山德士（Sandoz）以增加青霉素的国内生产能力，展示了公共部门激励如何应对基本药物供应中的长期脆弱性。类似模式——如赠款或低息贷款——可应用于高风险短缺的肿瘤药物。

提供者（医疗机构）也通过剂量节约方案、治疗替代方案和分配优先排序等策略，在减轻药物短缺的临床影响方面发挥了关键作用。促进与肿瘤提供者的及时信息共享——包括短缺状态更新、可用替代品和优先排序框架——可以加速和统一应对措施。

集团采购组织（GPO）和分销商的作用日益重要。GPO是大多数医院采购药品、器械和其他医疗用品的中介。该行业高度集中，4家GPO占据了约90%的美国市场份额。GPO的商业行为可能导致药物短缺。GPO可能允许制造商成为某种药物的唯一供应商以换取费用，这即使在有多个制造商可用的情况下也创造了有限来源依赖。GPO通常使用专有算法，根据其与医院和药房的合同来分配库存，这可能在需求较高的地区或机构，或是在量小的乡村医院加剧短缺。扩展本研究中发现的协调供应共享网络模式可能会改善公平性和韧性，尤其是在结合防止过度依赖个别制造商的保障措施时。

本研究存在若干局限性。首先，实施的FDA文件、医学文献和媒体来源审查未遵循系统评价方案。其次，导致研究药物短缺或缓解短缺的因素可能未记录在公开来源中。这些局限性共同表明，研究可能未捕捉到与研究药物短缺相关的所有因素和缓解策略。然而，鉴于关于药物短缺原因和缓解策略的信息普遍稀缺，本研究为理解当前肿瘤药物短缺的根本机制和缓解方法提供了新的见解。第三，无法获得已识别缓解策略有效性的数据，因此无法评估哪些干预措施往往最成功。尽管本研究中的大多数药物与不止一个短缺原因和不止一个缓解策略相关，但未检验这些因素之间的相互关系。进一步的研究应检验各种因素如何相互关联，共同决定短缺风险、短缺持续时间以及对各种缓解策略的反应。

最后一个局限是，本研究考察的缓解策略都是在短缺发生后实施的——然而在许多情况下，短缺仍在继续。鉴于尽管采取了所有行动短缺仍在持续，显然还需要做更多工作。因此，政策制定者应优先考虑短缺预防。本研究确定的许多政策目标为短缺预防提供了途径：建立缓冲库存或储备，实施财政激励以鼓励制造商构建有韧性的供应链，以及提高供应链透明度。预防和缓解策略应协同实施，以增强系统整体的韧性。

临床医生和政策制定者应认为药物短缺持续数年甚至十年而没有得到适当解决是不可接受的。短缺导致患者健康状况恶化并使医护人员负担过重。改进对供应链脆弱性的监控、促进预防性基础设施建设以及让监管、生产、临床和分销领域的利益相关者参与进来，对于增强美国肿瘤药物供应韧性的至关重要。