新诊断为克罗恩病的患者一年内微生物群的变化反映了其临床病程及生物制剂治疗的暴露情况：一项前瞻性真实世界研究

《Clinical and Translational Gastroenterology》：Microbial Shift Over 1 Year Among Patients With Newly Diagnosed Crohn's Disease Reflects Clinical Trajectory and Exposure to Biologic Treatment: A Prospective Real-World Inception Cohort

　　肠道菌群多样性提升与克罗恩病激素缓解相关，生物制剂治疗显著改善菌群结构，无论临床响应如何，炎症标志物水平下降与菌群变化呈正相关。

　　这项研究聚焦于克罗恩病（Crohn's Disease, CD）患者在初次确诊后一年内的肠道微生物群变化及其与临床结果之间的关系。研究对象是治疗前的CD患者，研究人员通过跟踪这些患者在诊断时和一年后的微生物群组成，试图揭示肠道微生物在疾病进展和治疗反应中的潜在作用。这项研究为理解CD的发病机制以及如何利用微生物群作为治疗靶点提供了重要的科学依据。

克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，其发病机制涉及遗传易感性个体对环境因素的免疫反应。尽管近年来在CD的临床研究方面取得了进展，但关于疾病表型形成的机制、特定生物标志物以及个体化治疗策略的研究仍存在不足。目前，CD的治疗主要依赖于临床特征，而生物制剂（如抗肿瘤坏死因子药物）在某些高风险患者中仅显示出有限的疗效。因此，了解微生物群如何影响CD的自然病程以及治疗反应具有重要的临床意义。

肠道微生物群被认为在CD的慢性炎症过程中起着关键作用，其结构失衡（即菌群失调）和多样性降低是CD患者肠道微生物群的典型特征。然而，关于菌群失调是导致疾病还是疾病结果的因果关系仍存在争议。此外，目前的研究对于微生物群的改变幅度、炎症严重程度以及治疗反应之间的关系了解有限。因此，研究人员旨在通过一项前瞻性队列研究，分析治疗前的CD患者在第一年内的微生物群变化，并探讨这些变化与临床和生化指标之间的关系。

研究团队从2018年起开展了一项前瞻性、观察性、纵向研究，纳入了连续的、初次确诊的CD患者。研究采用了严格的纳入标准，包括临床、内镜、组织学和影像学检查的一致性。所有患者根据主治医生的判断接受治疗，治疗方案包括生物制剂、短程糖皮质激素、饮食干预或生活方式调整。在本研究中，研究人员特别关注了在诊断时和一年后提供粪便样本的患者，共计73人。其中，44人接受了生物制剂治疗，29人采用保守治疗。此外，研究还纳入了20名健康志愿者作为对照组，这些志愿者没有IBD或其他免疫相关慢性疾病，并且各项生物标志物均在正常范围内。

研究人员通过高通量测序技术对患者的粪便样本进行了分析，以评估微生物群的组成和多样性变化。他们使用了多种统计方法，包括β多样性分析（Bray-Curtis、Jaccard、加权和非加权UniFrac距离）、α多样性分析（Shannon、Inverse Simpson、Chao1指数）以及微生物失调指数（MDI）。通过比较诊断时和一年后的微生物群组成，研究人员发现，尽管CD患者的微生物群在一年内总体上表现出改善趋势，但这种改善主要发生在那些达到持续无糖皮质激素临床缓解（CSFR）的患者中。相比之下，未达到缓解的患者在微生物群方面没有显著改善。

研究还发现，接受生物制剂治疗的患者在诊断时的微生物群组成比保守治疗的患者更加紊乱，这可能与疾病的严重程度有关。然而，无论是否达到临床缓解，生物制剂治疗的患者在一年内均表现出微生物群的显著改善，这表明生物制剂可能在调节肠道微生物群方面具有独立作用。此外，接受生物制剂治疗的患者中，一些有益的肠道菌群（如Faecalibacterium、Bifidobacterium和Butyricicoccus）的丰度在一年内显著增加，这可能与炎症的缓解有关。

研究进一步探讨了微生物群变化与临床指标之间的关系，发现某些代谢通路的变化与炎症标志物（如CRP、calprotectin、白细胞计数）以及疾病活动指数（如CDAI）存在显著关联。例如，与有氧呼吸相关的代谢通路（如糖酵解）在诊断时的丰度较高，而在一年后显著减少，这可能反映了炎症的缓解和肠道环境的改善。此外，一些与疾病严重程度相关的代谢通路（如甲羟戊酸和香叶基辅酶A生物合成）在研究期间也表现出下降趋势，这可能与肠道屏障功能的恢复有关。

研究还发现，接受生物制剂治疗的患者，即使未达到临床缓解，其微生物群也发生了显著变化，这表明生物制剂可能通过调节微生物群间接影响疾病进程。这些发现为微生物群作为CD治疗的潜在靶点提供了支持，并可能为个体化治疗策略的制定提供依据。

此外，研究人员对微生物群的变化与临床参数之间的关系进行了深入分析，发现微生物群的改善与炎症标志物的下降、营养状况的改善以及一些有益菌群的增加密切相关。例如，血红蛋白、白蛋白和体重指数（BMI）的改善与微生物多样性增加和MDI下降存在显著负相关，而某些致病菌（如Escherichia和Enterococcus）的丰度增加则与炎症标志物的升高有关。这些发现表明，肠道微生物群的变化可能反映了疾病的活动程度，并且在治疗过程中可能起到重要的调节作用。

研究的局限性包括样本量相对较小以及单中心设计，这可能限制了研究结果的普遍适用性。此外，抗生素暴露的异质性可能对微生物群的分析产生影响，尽管研究团队通过敏感性分析尝试加以控制。研究还指出，16S rRNA测序方法虽然能够提供稳定的属级数据，并支持基于PICRUSt的功能预测，但无法检测到菌株级或实验验证的代谢差异。因此，未来的研究需要结合更精确的测序技术（如宏基因组测序）来进一步验证这些发现。

总体而言，这项研究为理解CD患者的肠道微生物群变化及其与治疗反应之间的关系提供了重要的证据。研究结果表明，微生物群的变化可能与疾病的严重程度和治疗效果密切相关，而生物制剂可能通过调节微生物群间接影响CD的自然病程。这些发现不仅有助于更深入地了解CD的发病机制，还为未来的个体化治疗策略提供了新的思路。未来的研究应进一步探讨特定微生物群和代谢通路与治疗效果之间的因果关系，并评估针对微生物群的干预措施在CD早期治疗中的应用前景。